心力衰竭发病率高、病死率高，是21世纪最重要的心血管疾病之一，心衰患者5年生存率与某些恶性肿瘤相当
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。做好心衰管理相当于守住心血管病的最后一道防线。全新的口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂——Vericiguat，为心衰患者的药物治疗提供了新思路。
结合当前召开的年欧洲心脏病学会（ESC）年会上发布的前沿研究，我们从药物作用机制（MOA）来探寻Vericiguat的临床获益。
作者：金玮上海交通大医院心内科主任医师
ESC年会虚拟会场
Vericiguat刺激sGC，改善心衰患者预后
BurkertPieske教授结合今年备受瞩目的VICTORIA试验，深度剖析了Vericiguat的MOA，见图1。
图1Vericiguat作用机制示意图
心衰患者体内的氧化应激和内皮功能障碍降低了NO的生物利用度和sGC活性，使得NO-sGC-cGMP信号通路受阻，导致患者发生心肌功能障碍和心肌重构。而新型sGC激动剂Vericiguat可独立于内源性NO直接刺激sGC，也可以与内源性NO协同作用，在心衰患者NO生成相对不足的情况下，双重机制刺激sGC产生大量cGMP，从而改善心肌僵硬度、降低心肌肥厚、对抗心室重构，实现对心脏、血管等多个靶器官的保护2-9。
VICTORIA研究结果验证了Vericiguat在心衰治疗中的巨大潜力。VICTORIA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的III期临床研究，共纳入名年龄≥18岁、NYHAII-IV级、LVEF45%的HFrEF患者，并且在6月内发生过心衰住院或静脉利尿剂注射。研究结果发现，在标准治疗基础上加用Vericiguat可显著降低心衰患者心血管死亡和心衰住院复合终点达10%，绝对风险降低为4.2/患者年10。
Vericiguat适用于多病共患和多药联合治疗的慢性心衰恶化患者
CorinaBecker教授等通过观察28个I期临床研究中超过例Vericiguat患者的综合临床药理学方案，发现Vericiguat的平均半衰期约为24小时，可通过多途径代谢、排泄，其中53%的代谢物质通过尿液排出，45%通过粪便排出。
此外，Vericiguat与阿司匹林、华法林、沙库巴曲/缬沙坦或硝酸盐没有临床相关的药效动力学（PD）和药物相互作用（DDI），见图2。
图2其他药物对Vericiguat的影响
与此同时，内在因素对Vericiguat药代动力学（PK）的影响也相对较小，见图3。研究结果支持多病共患和多药联合治疗的慢性心衰恶化患者使用Vericiguat11。
图3单次给药后内在因素对VericiguatPK的影响
与UGT1A9/UGT1A1抑制剂共同使用时，Vericiguat受DDI影响较低
SebastianFrechen教授等通过建立Vericiguat的PBPK模型，采用相对活性因子法和体外化学抑制法，就UGT1A9（甲苯那酸、阿塔扎那韦和达格列净）和UGT1A1（拉替拉韦）对Vericiguat葡萄糖醛酸化反应的贡献进行了体外评价。
研究发现UGT1A9-DDI模拟结果与临床研究结果一致，未观察到健康受试者体内Vericiguat暴露量的临床相关增加。前瞻性的UGT1A1-DDI模拟结果表明，当与UGT1A1抑制剂共同使用时，Vericiguat受DDI影响较低12，见图4。
图4PBPK研究的所有DDI模拟总结
Vericiguat是一种全新的口服sGC激动剂，可直接增强NO-sGC-cGMP通路活性，适用于多病共患和多药联合治疗的慢性心衰恶化患者。Vericiguat为心衰治疗提供了新途径，也为心血管疾病的未来探索开辟了新道路！
参考文献：
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9.MatharI,etal.Circulation.;:A.
10.ArmstrongPW,etal.TheVICTORIA(VericiguatGlobalStudyinSubjectsWithHeartFailureWithReducedEjectionFraction)Trial.ACC.OralPresentations.-08.
11.PresentedattheEuropeanSocietyofCardiology-TheDigitalExperience,29Aug-01Sept.
12.PresentedattheEuropeanSocietyofCardiology-TheDigitalExperience.
专家简介
金玮教授
上海交通大医院
心内科主任医师，博士生导师
中华医学会心血管病分会心力衰竭学组全国委员中国医促会精准心血管病分会常务委员中国医师协会体外生命支持专业委员会委员担任《中华心血管病杂志》，《中华心力衰竭和心肌病杂志》、《中国分子心脏病学杂志》编委。心力衰竭及心肌病的诊疗为其临床特色，担任“中国心衰中心建设单位”医院项目的负责人、“中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组合作示范基地：医院心力衰竭/心肌病精准诊疗中心”项目负责人。
近年来，参与了包括VICTORIA研究在内的多项国际临床研究；以第一/通信作者在JClinInvest等国际学术期刊发表论著多篇，主持国家自然科学基金4项，是上海市卫生系统优秀学科带头人、上海市优秀青年医学人才、上海市青年科技启明星，曾获上海市卫生系统“银蛇奖”。
