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心血管代谢医学把对心血管疾病预防管理 [复制链接]

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作者:医院心脏科包丽雯李勇

ASCVD是全球卫生系统最大的疾病负担之一,通过循证医学研究,我们有足够的治疗策略可以针对ASCVD患者进行二级预防和管理,但对未罹患ASCVD但存在ASCVD中等风险以上的人群,如何预防这类人群发生ASCVD?我们尚缺乏大规模、有说服力的循证医学证据。可想而知,若我们可以把目前疾病管理的模式中心转移到针对ASCVD中等风险以上人群,预防他们发生ASCVD,那必当会对全球公共卫生产生重大和深远的影响。

早在年,BMJ杂志发表了一项模型分析,该分析结论认为:在ASCVD患者和所有其他55岁及以上的成年人中,使用固定复方制剂或可至少降低80%的疾病负担;就此,固定复方制剂开始走入人们的视线,后期零星出现了一些随访时间短,人群规模小的RCT研究,以观察复方制剂对这部分人群血压和血脂的影响。但复方制剂是否可以在长期治疗后预防ASCVD发生?

AHA大会上发表的TIPS-3研究的一部分结论,给了我们积极的信号,近期新英格兰杂志全文刊登了TIPS-3研究结论,让我们来一探究竟。(点击文末“阅读原文”,下载研究原文PDF)。

研究设计

CARDIOVASCULARMETABOLICMEDICINE

研究:TIPS-3ClinicalTrials.govnumber,NCT;

研究设计:(图1)

研究方法:全球多中心(未在中国入组)、随机双盲对照研究,2X2X2析因设计:

第一部分:复方制剂(Polypill):

辛伐他汀40mg+阿替洛尔mg+氢氯噻嗪25mg+雷米普利10mgVs.安慰剂;

第二部分:阿司匹林75mgVs.安慰剂;

主要终点事件:心血管死亡,心肌梗死,脑卒中复合终点;

第三部分:维生素DVs.安慰剂(每月一次);

主要终点事件:*复合心血管事件;

图1.研究设计*复合心血管事件:心血管原因死亡,脑卒中,心肌梗死,心力衰竭,心脏复苏,外周动脉血运重建复合终点研究人群:无心脑血管疾病的50岁以上男性或55岁以上女性,INTERHEARTRISKSCORE(IHRS)≥10;无心脑血管疾病的65岁以上人群,IHRS≥5(表1)。表1.INTERHEARTRISKSCORE(IHRS)

研究结论

CARDIOVASCULARMETABOLICMEDICINE

人参加筛选,最终共人进入随机化分组,47.9%来自印度,29.3%来自菲律宾。人入复方制剂组(人为单用复方制剂,人为联用阿司匹林),人入安慰剂组(人为双安慰剂组,为阿司匹林组)。平均随访时间4.6年。1.入组人群基线资料比较研究人群平均年龄63岁,以女性居多。其中高血压患者及入组时血压生升高的患者比例为83.8%,已经接受降压药物治疗率为11%,以钙离子拮抗剂为主;糖尿病及血糖升高患者为36.7%,口服降糖药物使用率21%。平均收缩压为.5mmHg,平均心率77bpm,平均低密度脂蛋白水平为3.12mmol/L(基线降脂药物使用率极低)。(表2)

表2.基线资料比较

2.药物依从性及安全性评价(1)药物依从性:24个月时,复方制剂组和安慰剂组的药物依从性分别为81.1%和81.3%;48个月时,依从性分别为67.7%和69.4%。在阿司匹林与安慰剂的比较中,24个月时,阿司匹林组和安慰剂组分别有82.0%和82.1%;48个月时,依从性分别为73.0%和71.0%。复方制剂及其安慰剂组和阿司匹林及其安慰剂组中止试验方案的总发生率分别为42.2%和39.7%,均高于试验方案中预期的20%,终止试验方案的主要因素包括行政、监管和药物递送障碍、延迟以及与年冠状病毒病(Covid-19)大流行相关的限制。(2)主要副作用:眩晕或低血压(复方制剂组2.7%vs安慰剂组1.1%),咳嗽(复方制剂组1.1%vs安慰剂组0.6%)和乏力(复方制剂组0.5%vs安慰剂组0.5%)为最主要的不良事件,也是使患者停用药物的最主要原因之一。3.对血压、心率、血脂的影响(图2)

(1)血压降幅:复方制剂对入组病例收缩压的降幅显著低于安慰剂组,平均收缩压差值为5.8mmHg,该改变基本稳定在随访期内;此外,平均舒张压差值为3.2mmHg。

(2)心率降幅:在试验期间复方制剂组的平均心率比安慰剂组的平均心率低4.6bpm;6周时平均心率相差为6.6bpm,12个月时为5.1bpm。

(3)低密度脂蛋白降幅:复方制剂治疗组和安慰剂组之间也存在显著性差异,按时间点分析,在随访期50个月,平均LDL-C差值为0.42mmol/l,12个月末为0.5mmol/l,24个月末为0.49mmol/l。

图2.血压、心率、低密度脂蛋白改变情况分析4.终点事件评价第一部分:复方制剂Vs安慰剂终点事件比较

复方制剂Vs.安慰剂(意向性治疗分析):无论是否接受阿司匹林治疗,与安慰剂组[人(5.5%)出现主要终点事件]相比,复方制剂组[人(4.4%)出现主要终点事件]发生复合心血管事件的风险降低21%[HR0.79,95%CI(0.63-1.0,P=0.05)],未见显著统计学差异。(图3)

次要终点事件为因心血管原因死亡,心肌梗死、脑卒中复合终点事件。安慰剂组发生次要终点事件为人(4.9%),复方制剂组为人(3.9%),复方制剂组降低次要终点事件风险21%,两组比较未见显著统计学差异[HR0.79,95%CI(0.63-1.01,P=0.05)]。

图3.复方制剂Vs安慰剂主要终点事件K-M曲线分析较第二部分:阿司匹林Vs.安慰剂主要终点事件比较阿司匹林组中例(4.1%)和安慰剂组中例(4.7%)发生主要终点事件,该组分析结论提示,与安慰剂组相比,单用阿司匹林不能显著降低主要终点事件风险(HR0.86,95%CI0.67-1.10,P=0.24)及因心血管原因死亡、脑卒中、心肌梗死的复合终点事件(HR0.86,95%CI0.67-1.07)。(图4)图4.阿司匹林组与安慰剂组主要终点事件K-M曲线分析及事件发生率列表

第三部分:复方制剂+阿司匹林组Vs.双安慰剂组终点事件比较

在使用复方制剂情况下加用阿司匹林后,与双安慰剂组相比,复合心血管事件风险降低达31%(HR0.69,95%CI0.50-0.97,P=0.)(图5)。其中降低因心血管原因死亡31%(HR0.69,95%CI0.46-1.05),降低心肌梗死事件31%(HR0.69,95%CI0.31-1.56),降低脑卒中事件58%(HR0.42,95%CI0.20-0.89)且具有显著性统计学差异。但是,对全因死亡风险的影响两组间无显著差异。说明降压+降脂+阿司匹林治疗对CVD中危人群预防心血管疾病具有显著改善预后的获益。图5.复方制剂+阿司匹林组与安慰剂组主要终点事件K-M曲线分析5.研究结论

在这项大型随机试验中,我们发现,与安慰剂相比,在没有ASCVD的中度心血管风险的受试者中,使用复方制剂(包括他汀类药物加三种降压药物)+阿司匹林的联合治疗可显著降低心血管事件的发生。此外,研究没有公布使用维生素D干预后的研究结论。

解读和评述

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TIPS-3研究是迄今为止,受试者最多,随访时间最长的对于ASCVD一级预防的RCT研究。TIPS-3研究结果可见,在无ASCVD且IHRS评分为CVD中危风险的人群中,单纯使用阿司匹林对降低远期心血管事件无明显作用;使用复方制剂以积极控制血压、心率及低密度脂蛋白水平,可降低该组人群远期心血管疾病的发生,而在此基础上联合使用阿司匹林,可进一步更大幅度地降低因心血管原因死亡、脑卒中、心肌梗死的复合终点风险达31%。然而,TIPS-3研究结果提示,对于目的在于改善心血管预后的固定复方制剂的剂型和剂量选择,或许未来还有更多值得探索的空间。(1)基于降压幅度和药物可获得性的降压药物选择:TIPS-3研究使用的降压复方成分为阿替洛尔mg+氢氯噻嗪25mg+雷米普利10mg,与安慰剂对照组相比,可带来平均SBP降低5.8mmHg。在HOPE3研究中,对CVD中危患者人群,同样的他汀药物治疗,SBP降低至<mmHg的患者复合心血管事件风险降低最大。TIPS-3研究的降压药物组合相当于A+D+B,如果改为A+C+B+D组合,使平均SBP降低至mmHg(降压幅度达8mmHg),是否可能更多预防ASCVD?(2)基于降脂幅度和多角度降脂药物选择:TIPS-3研究中的降脂药物为辛伐他汀40mg,带来平均LDL-C降低0.5mmol/L。在JUPITOR研究中,对ASCVD中危风险且LDL-C平均水平2.8mmol/L患者,LDL-C降低幅度达50%(至1.4mmol/L),ASCVD事件风险降低44%。因此,有理由推论,对TIPS-3纳入的CVD中危人群,若更大幅度降低LDL-C水平,使LDL-C降低幅度≥1.0mmol/L,极有可能带来更多心血管获益。此外,除胆固醇水平,甘油三酯水平是否也可纳入考量范围?(3)降压、控制心率、降脂的治疗应优先于阿司匹林的抗血小板治疗:TIPS-3研究结果显示,单用阿司匹林对CVD中危患者并无显著改善心血管预后的作用。然而,当联合降压+降脂+阿司匹林治疗时,则可显著降低复合心血管事件风险达31%。因此,即使对CVD中危人群,血压、心率、血脂有效管理是基础。(4)新型降糖药物的优势:TIPS-3研究的受试人群中,37%为糖尿病患者,新型抗糖尿病药物钠糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2I)通过排糖,耗竭能量改变体内代谢状态,不仅可以降糖,对血压也产生影响,且已经被证实能够显著降低糖尿病合并心血管危险因素患者的CVD事件风险。因此,SGLT2I天然就成为了一种改善糖代谢和血压的“复方制剂”,是否可以给一部分患者ASCVD的一级预防带来获益。ASCVD已成为全球最主要公共卫生问题之一,然而,卫生系统尚没有在心血管疾病预防和治疗方面提供公平、高质量的初级保健控制方案。TIPS-3的研究在发展中国家开展实施,其研究结论给世界卫生体系提供了一个有力的循证医学证据:多药物联合治疗,低成本联合方案,可有效的在ASCVD中危人群中发挥预防ASCVD的作用,实则鼓舞人心。烟草管制、食品改革和大众媒体宣传运动,以促进健康、可持续的饮食和活动,仍然需要紧急执行,以实现全球健康目标。然而,ASCVD患者和有ASCVD风险的人更应在早期接受适当的药物干预,复方制剂是目前最值得推广的药物模式,其药物组成成分可依据各国经济文化水平而有所差异,以获得各国人群最有效的ASCVD一级预防获益。李勇医院主任医师、教授、博士研究生导师现任复旦大学医学院内科学教授;医院内科学(心血管病学)主任医师;复旦大学博士研究生导师;医院心内科副主任;医院心血管研究室主任;中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟副主席、中华医学会心血管病分会高血压学组委员、中国医师协会高血压专业委员会常务委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员、中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员、上海医学会心血管病学会委员,高血压学组组长、Fellow,EuropeanSocietyofCardiology(FESC,欧洲心脏病学会专家成员)。包丽雯医院心内科副主任医师中国高血压联盟第六届理事会理事,哈佛大学全球临床研究学者,医院内科第二团支部书记,医院国家紧急医学救援队队员,援鄂医疗三纵队队员。、延伸阅读

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