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骨髓纤维化患者的贫血治疗以及新型药物介绍 [复制链接]

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芦可替尼、杰克替尼、菲达替尼、帕瑞替尼傻傻分不清,一文带您了解骨髓纤维化的贫血治疗及更多新药

骨髓纤维化(MF)目前除移植外无其他彻底治愈的方法,但实际上只能应用于少数患者。MF的其他可用治疗方法旨在缓解症状,包括脾肿大、贫血、体质症状、骨痛和有症状的髓外造血等。

大多数MF患者表现为轻度至中度贫血,随着病情的进展,贫血会加重。MF的贫血部分是由于红细胞生成减少所致,也可由脾功能亢进、炎性细胞因子的影响以及铁、叶酸或维生素B12缺乏、胃肠道出血或更罕见的免疫性溶血等并发原因造成。贫血是诊断原发性MF(PMF)、真性红细胞增多症后MF(PPV-MF)和原发性血小板增多症后MF(PET-MF)的一个标准,也是风险评估中的一个重要因素,对预后有不利影响。

通常针对贫血可选择促红细胞生成素(EPO)、免疫调节剂、雄激素和糖皮质激素等。

促红细胞生成素(EPO)

关于EPO治疗PMF的观点目前尚不统一,研究分析显示EPO治疗PMF贫血的有效率仅为30%~40%,主要适用于血清EPOU/L、有贫血的PMF患者,常用剂量为(~)U/周。

免疫调节剂

传统剂量(mg/d)沙利度胺单药治疗有效率较低且不良反应明显,不建议单药治疗。小剂量沙利度胺(50mg/d)联合泼尼松(0.5mg·kg^-1·d^-1)较单用沙利度胺能提高疗效,减少不良反应。在小剂量沙利度胺、泼尼松的基础上再联合达那唑可进一步提高疗效、延长有效期。有2度或以上外周神经病的患者不宜选用沙利度胺。

雄激素和糖皮质激素

雄激素可使1/3~1/2患者的贫血症状得到改善,糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善,因此,伴贫血和(或)血小板减少的患者初治时可联合雄激素(司坦唑醇6mg/d或达那唑mg每8h1次)和糖皮质激素(泼尼松30mg/d),至少服用3个月。如果疗效好,雄激素可继续使用,糖皮质激素逐渐减量。有前列腺疾患或有肝病患者不宜选用雄激素治疗。

然而,这些药物可能不是对所有患者有效,而且可能会产生副作用,导致停药。例如,促红细胞生成素(EPO)很少在输血依赖(TD)患者中起作用,约占MF患者的25%。因此,需要新的方法来治疗贫血性MF患者。从这个意义上目前正在探索多种治疗MF贫血的研究方法。MPN家园总结了目前国外已经上市和正在开展临床试验的新型药物,仅供大家参考和学习。

美国FDA获批上市药物

01Fedratinib(菲达替尼)

Fedratinib是一种选择性JAK2抑制剂,于年被美国FDA批准用于治疗中危-2和高危骨髓纤维化的成人患者。

临床研究效果:Ⅲ期临床试验结果显示,mg/d组、mg/d组和安慰剂组在24周时脾脏体积缩小大于或等于35%的患者分别占36%、40%和1%,临床症状减轻大于或等于50%的患者分别占36%、34%和7%,且Fedratinib可显著改善患者脾脏肿大和症状负担。

不良反应:Fedratinib在临床试验中报道的不良事件主要包括胃肠道反应、外周水肿、疲劳、呼吸困难和治疗相关性贫血。

02Pacritinib(帕瑞替尼)

Pacritinib是一种JAK2/FLT3抑制剂,于年02月28日被美国FDA批准用于治疗伴有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者。

临床研究效果:Ⅲ期临床试验结果表明,与最佳治疗组相比,Pacritinib对改善脾脏肿大具有更大优势,对全身症状的改善因用药剂量和使用时间而异。

不良反应:Pacritinib的主要不良反应有胃肠道反应、贫血、血小板减少、外周水肿及出血事件等。

03Momelotinib(莫洛替尼)

Momelotinib是一种JAK1/JAK2小分子抑制剂。已显示出针对JAK-STAT信号失调引起的骨髓纤维化的临床活性。该药物代表了与疾病相关的全身症状、脾肿大和进行性贫血的潜在治疗选择。该药计划于年第二季度提交新药申请。

临床研究效果:多项临床试验表明,在治疗骨髓纤维化患者中,该药能够有效控制脾脏肿大和改善全身症状,其对贫血的改善显示出更大的优越性,可提高骨髓纤维化相关贫血患者血红蛋白水平,使部分依赖输血的患者脱离输血依赖,且对芦可替尼治疗无效的贫血或血小板减少患者有效。

不良反应:主要不良反应有周围神经病、贫血、血小板减少、头晕及腹泻等。

开展临床试验药物

01杰克替尼(Jaktinib)

Jaktinib是一种广谱激酶抑制剂,抑制非受体酪氨酸Janus相关激酶JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2等。目前,盐酸杰克替尼片治疗中、高危骨髓纤维化的Ⅲ期临床试验正在开展中,治疗剂量为mgBID。

临床研究效果:在此项开放、随机、多中心的Ⅱ期临床试验结果表明,盐酸杰克替尼片可改善贫血,升高血红蛋白,并减少输血依赖。

不良反应:治疗期间最常见的不良反应为上呼吸道感染(27.9%)、血肌酐升高(26.9%)、谷丙转氨酶升高(22.1%)和胆红素升高(19.2%)。总体而言,盐酸杰克替尼片在中国中、高危骨髓纤维化患者中是安全和耐受的。

02LNK02

LNK02是JAK1、JAK2和FLT3的多靶点抑制剂。可潜在地用于治疗对于传统治疗方案无效,或者耐药的病人群体,因此极大地满足了未被满足的临床需求,具有全球首创的潜力。

临床研究效果:临床研究表明,JAK和FLT3抑制剂联用能有效抑制JAK/STAT通路活性,对AML肿瘤细胞产生协同性的抑制作用,提示可能会有更好的治疗效果,并且治疗效果可能惠及其它没有FLT3变异的AML病人。

不良反应:尚不明显。

03Parsaclisib(INCB)

Parsaclisib是IA类PI3K酶的一种新型、强效和选择性抑制剂,对δ亚型具有选择性。

临床研究效果:Ⅱ期研究表明,对芦可替尼单药治疗反应不佳的患者,应用parsaclisib联合继续芦可替尼治疗,其症状和脾肿大均进一步缓解。初步数据显示,每日parsaclisib联合继续芦可替尼治疗24周后,脾脏体积缩小大于20%,且症状减轻。目前对芦可替尼反应不佳的骨髓纤维化患者应用Parsaclisib联合芦可替尼的Ⅲ期临床试验正在进行中。

不良反应:最常见的不良反应是腹泻、恶心、咳嗽和疲乏。

04Luspatercept(罗特西普)

临床研究效果:在一项Ⅱ期临床试验中,一组RBC输血依赖、经芦可替尼治疗的MF患者队列接受Luspatercept(可促进晚期红细胞生成)联合芦可替尼治疗,在12周时有46%的患者实现了RBC输血负担减少≥50%,并且约30%的患者实现了持续12周的RBC输血独立性。最近启动了一项关键Ⅲ期试验(INDEPENDENCE),旨在MPN相关性贫血的MF患者(同时接受芦可替尼治疗且具有RBC输注依赖性)中进一步评估Luspatercept的疗效。

不良反应:头痛、骨痛、关节痛、疲劳、咳嗽、腹痛、腹泻、头晕等等。

贫血是MF最常见的临床表现,对疾病预后的评估具有重要意义。本期,MPN家园与您共同分享了MF的贫血治疗及更多新药,希望对您的治疗有所帮助。相信随着新药、新方法的不断出现,所有血液病终将会被治愈。祝福所有病友早日康复!

如果病友们想了解更多关于骨髓纤维化治疗药品的专业知识,欢迎您添加志愿者

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