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尽管大多数心脏病患者会在疾病发作时得以幸存，但他们的心脏组织却遭受到不可逆转的损害。因为心肌细胞与体内许多其他细胞不同，一旦受损就无法再生。
成熟的心脏组织。图片来源：NIH
根据加州大学旧金山分校（UCSanFrancisco）近日的一项研究显示，这个问题可能要追溯到我们最早的哺乳动物祖先。那时，它们为了使身体恒温（或者通俗地说，叫作“温血动物”）而失去了再生心脏组织的能力。这是哺乳动物早期出现的一种浮士德式的进化折衷，但让现代人在心脏病发作后容易受到无法弥补的组织损伤。该研究近日已发表在《Science》上。
“温血”的优势
早期的哺乳动物是小型啮齿类动物，它们出现在一个由冷血动物主宰的世界里。哺乳动物并没有选择与冷血动物直接对抗，而是进化出一种新策略使自己占据优势——吸热。冷血动物不能调节自己的体温，因而受制于不断变化的气候条件，只能生活在温带地区。而温血动物却能生活在较为寒冷的地区，并大量繁殖。但是，正如这项研究显示的那样，它们也为此付出了高昂的代价。
这项研究通讯作者、UCSF心血管研究所的生理学助理教授GuoHuang博士说：“很多低等脊椎动物能再生身体的部分组织和器官，包括心脏，但大多数哺乳动物却不能。这种能力在由变温动物到恒温动物的转变中丢失了。”该研究于近日已发表在《Science》上。
乍一看来，哺乳动物调节体温的能力和无法修复心脏损伤之间没有明显的联系。但这项研究表明，这些看似完全不同的生物学特性是密不可分的——与甲状腺激素有关。
甲状腺激素阻止心脏细胞再生
已知甲状腺产生两种被经过充分研究的激素，它们可以调节体温、代谢率和正常的心脏功能。由于这些激素在促进热量产生以维持体温方面的关键作用，它们被认为是哺乳动物由变温进化为恒温的驱动力。
但是Huang的研究表明，这些激素也是关闭心脏细胞分裂的原因，从而阻止心脏组织在受伤后自我修复。这一发现首次证明了甲状腺激素、心脏发育和修复以及温血动物演化之间的联系。
Huang说：“在我们的研究之前，科学家们知道，甲状腺激素对于控制心率和心脏收缩非常重要。但是它与心脏再生能力之间的关系从未被证明过。”
为此，Huang的团队进行了一项多物种研究。他们对比了41种不同脊椎动物的心脏细胞倍性（细胞中每对染色体的拷贝数）。倍性与细胞的分裂和复制能力密切相关。事实上，所有活跃分裂的动物细胞都是二倍体，每个染色体只有一对，一个是从母亲遗传的，另一个遗传自父亲。相比之下，多倍体细胞每对含有多个拷贝，通常不能分裂。
这种比较方法揭示了倍性和体温之间的明显联系。冷血动物（鱼，两栖和爬行动物）的心脏细胞大部分是二倍体，并通过加速细胞分裂对心脏损伤做出反应。而温血哺乳动物的心脏细胞绝大多数是多倍体，实验证明，这些细胞在心脏受损后几乎不会分裂。
图片来源：《Science》
Huang说：“这使我们推测，负责调节体温的甲状腺激素可能也是导致二倍体向多倍体转换和阻止心脏细胞分裂的原因。”
接着，研究人员在一系列实验中证实了他们的推测。这些实验涉及小鼠和斑马鱼，前者是心脏细胞通常无法再生的温血哺乳动物；后者是能够完全修复心脏的冷血动物，即使通过手术切掉它们心脏的20%，心脏仍然能够恢复。
在甲状腺激素水平发生变化后...
在子宫里，小鼠有二倍体的心脏细胞，它们会经常复制以产生新的心脏组织。但新生小鼠的心脏细胞经历了快速的多倍化，并且失去了分裂的能力，而这与循环中甲状腺激素增加50倍以上的事件同时发生。
实验表明，这些事件不仅仅是巧合。当研究人员给新生小鼠注射一种阻断甲状腺激素受体的药物，并在两周后检查其心脏时发现分裂二倍体心肌细胞的数量是没有注射药物小白鼠的四倍。当他们使用另一种药物抑制甲状腺激素时，也观察到类似的结果。
研究人员还对小鼠进行基因改造，使其心脏细胞缺乏甲状腺激素的功能性受体，让它们的心脏不受甲状腺激素的影响而发育。与正常小鼠不同，这些基因突变的小鼠拥有大量活跃分裂的二倍体心脏细胞。此外，当研究人员限制血液流向心脏（这一过程通常会造成心脏组织永久性损伤）时，他们观察到，与正常小鼠相比，心脏细胞分裂数量增加了10倍，疤痕组织减少了62%。同时，超声心动图显示，在心脏受损后，实验小鼠的心脏功能比正常小鼠提高11%。
图片来源：《Science》
在与小鼠和其他哺乳动物的对比中，成年斑马鱼的甲状腺激素循环水平相对较低。这使得Huang想知道，甲状腺激素水平的提高是否能切断使斑马鱼心脏具有异常弹性的自我修复机制。
研究人员向斑马鱼的鱼缸中添加了甲状腺激素，然后通过手术切除了斑马鱼的部分心脏，并为其提供充足的恢复时间。正常情况下，斑马鱼能在几周内完全修复损伤。但是在高甲状腺激素环境下，斑马鱼的心脏细胞分裂减少了45%，而多倍体心脏细胞显著增加，损伤后心脏组织明显瘢痕化。就像哺乳动物一样，甲状腺激素会导致鱼类心脏再生受损。
图片来源：UCSanFrancisco
Huang说：“我们的研究结果表明，甲状腺激素在调节心脏细胞增殖方面具有演化上的保守功能，并表明再生能力的丧失是一种权衡——成为温血动物。对于早期的哺乳动物来说，恒温的身体比保留再生能力更具优势。但是现在，随着医学进步，我们的寿命更长，心脏再生能力的丧失就成了问题，而这是心脏病的根本原因。”
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