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在年11月6日美国心脏协会科学年会（AHA）上，来自克利夫兰诊所肥厚型心肌病（HCM）中心主任的MilindY.Desai教授，公布了梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）治疗新药Mavacamten的VALOR-HCM研究32周结果。结果显示，在严重症状性的oHCM患者中，对比16周结果，Mavacamten治疗组对室间隔减容术（SRT）需求进一步降低，超声心动图指标显著改善，有效性终点[如左心室流出道（LVOT）压差、NYHA功能分级等]均看到治疗获益，并显示出持续的安全性；同时16周后安慰剂交叉到Mavacamten组的患者中，也观察到了类似的疗效改善和安全性。
VALOR-HCM研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了Mavacamten在严重症状性oHCM成人患者中的作用，入选患者符合年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）HCM指南所提出的SRT（包括室间隔切除术和室间隔酒精消融术）指征。
该研究在美国19个HCM中心进行，纳入了接受最大耐受药物治疗转诊拟行SRT的oHCM患者，静息或诱发时LVOT压差≥50mmHg。患者最初按1:1比例随机接受Mavacamten或安慰剂治疗。研究者依据盲法超声心动图评估的LVOT压差和左心室射血分数（LVEF）进行剂量滴定。
Mavacamten治疗组持续用药32周，安慰剂交叉组第16-32周接受Mavacamten治疗。Mavacamten组的患者初始剂量和安慰剂交叉组16周的剂量均为5mg/日初始，根据超声心动图测量的左心室射血分数（LVEF）和LVOT压差，16周后在第20周、24周和28周时进行剂量滴定，最终剂量范围为每日2.5mg、5mg、10mg或15mg。
主要复合研究终点为两个治疗组在32周时接受SRT或仍然符合指南SRT指征的患者比例。同时分析临床、实验室检查、超声心动图对比基线的变化，以及药物安全性结果。
在例严重症状性oHCM患者中，例符合32周评估条件，其中初始Mavacamten治疗组56例，平均年龄59.8岁，48.2%为女性，92.9%为纽约心脏协会（NYHA）Ⅲ/Ⅳ级；安慰剂交叉组52例，平均年龄60.9岁，51.9%为女性，96.2%为NYHAⅢ/Ⅳ级。
主要复合研究终点分析显示：对比16周初始Mavacamten组的10/56（17.9%）例符合SRT指南标准或选择接受手术，在32周时初始Mavacamten治疗组的比例进一步下降到6/56例（10.7%）；对比16周安慰剂组43/56（76.8%）例符合SRT指南标准或选择接受手术，交叉使用Mavacamten后32周时安慰剂交叉组比例显著下降到7/52例（13.5%）。在32周时，初始Mavacamten治疗组3/56名（5.4%）、安慰剂交叉组2/52名（3.8%）患者选择接受SRT；其余名（95%）患者继续进行该试验的长期扩展研究。
图主要SRT复合研究终点
与16周结果类似，在32周时，初始Mavacamten治疗组与基线对比静息、Valsalva和运动后LVOT压差持续降低。16周后，使用Mavacamten的安慰剂交叉组在32周时的LVOT压差也可见类似降低。
图静息时LVOT压差（左）和ValsalvaLVOT压差（右）
对比16周初始Mavacamten组63%的患者NYHA分级改善≥1级，27%的患者改善≥2级；在32周时初始Mavacamten组中90.6%患者NYHA等级改善≥1级；30.2%患者NYHA等级改善≥2级——NYHA分级得到进一步改善。16周时安慰剂组仅有21%和2%患者达到相应症状改善；交叉使用Mavacamten后，32周时安慰剂交叉组70%患者NYHA等级改善≥1级，24%患者NYHA等级改善≥2级。
对比16周，在初始Mavacamten治疗组第32周时KCCQ-23-CSS继续显著且持续的改善（13.1，95%CI：9.2-17.1）；而在安慰剂组中，交叉使用Mavacamten后，在32周时KCCQ23-CSS显著改善（8.0，95%CI：3.2-12.8）。
此外，脑钠肽前体（NT-proBNP）、肌钙蛋白Ⅰ、左心室质量指数、E/E比值和左心房容积指数等，初始Mavacamten治疗组患者较基线与16周时继续持续改善。安慰剂组交叉使用Mavacamten后，第16-32周中上述指标也出现显著改善。
安全性方面，在初始Mavacamten组中，与基线相比，在第32周时平均LVEF、左心室（LV）每搏输出量指数或LV收缩末期和舒张末期容积没有临床显著降低。同样，在安慰剂交叉组中，与第16周相比，交叉使用Mavacamten后第32周的平均LVEF、LV每搏输出量指数等在临床上没有显著降低。在初始Mavacamten组中，没有患者符合永久停药的标准。两组均无死亡或室性快速性心律失常导致除颤。
研究结果证实在严重症状性、符合SRT指征的oHCM患者中，进行Mavacamten治疗可以显著减少SRT需求，LVOT压差、NYHA分级、生物标志物等指标均有显著改善，同时心脏重构良好，治疗耐受性良好。
专家解读
HCM是以心肌肥厚为特征的常染色体显性遗传性心脏疾病，主要是由编码心肌肌小节蛋白的基因突变引起，是年轻人（包括运动员）心脏性猝死（SCD）的首要原因和射血分数保留心衰（HFpEF）的重要原因，患病率为-:1。
HCM根据LVOT压差是否≥30mmHg分为梗阻性和非梗阻性。oHCM患者临床症状往往更加严重，而且心衰、房颤、卒中以及死亡等风险均显著高于非梗阻患者。目前治疗oHCM的传统药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶钙通道阻滞剂和丙吡胺。但这些药物均缺乏靶向特异性。
对于充分药物治疗后仍有症状、LVOT≥50mmHg的患者，指南推荐行SRT。SRT治疗对专业技术要求高，国医院及专业人员非常有限。同时患者对于SRT的创伤和并发症风险也有顾虑。因此，临床非常期待创新药物，可以通过无创方式改善oHCM患者的症状和预后。
Mavacamten作为全球首创的心肌肌球蛋白抑制剂，针对HCM发病机制，分别于年及年获得了美国食品药品监督管理局（FDA）及国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）“突破性疗法”认定。在既往的III期临床试验EXPLORER-HCM研究中，已经证实了Mavacamten治疗有症状的oHCM患者良好的疗效与安全性。
随着VALOR-HCM研究数据的发表，尤其是安慰剂组交叉使用Mavacamten的数据，再次验证了Mavacamten在oHCM患者中良好的疗效与安全性，同时扩展了Mavacamten治疗的oHCM患者范围，为其提供除了SRT等侵入性治疗外的另一种选择。我们仍然需要进一步的研究确定长期服用Mavacamten的安全性，以及是否会导致对SRT需求的持续减少。
VALOR-HCM研究基于超声心动图的LVOT压差和LVEF结果进行药物滴定，更加具有临床可操作性。未来如何更好地优化临床诊疗路径，确保患者进行定期超声心动图检测及合理的剂量调整，对于Mavacamten的临床使用将至关重要。我们也期待更多真实世界的临床应用探索。
专家简介
宋雷
中医院内科管委会副主任，心肌病病区主任。主任医师，研究员。美国哈佛大学医学院博士后，中国协和医学院博士研究生导师。国家心血管病重点实验室PI，国家心血管病临床研究中心PI。
主要社会兼职：科技部中国人类遗传资源管理专家组成员，中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组副组长，中国医疗保健国际交流促进会精准心血管病分会常务委员兼秘书长，中国医师协会高血压专业委员会常务委员兼副总干事。核心期刊《中国分子心脏病学杂志》执行主编。
致力于心血管疾病“精准医学”基础研究和临床转化应用。牵头编写“中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南”及“单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南”。主编出版中国第一部心血管疾病精准医学专著《心血管疾病与精准医学》。
研究成果：先后作为课题负责人承担国家“项目”、国家“项目”，作为项目负责人承担科技部“国际合作项目”、“国家自然科学基金”等项目；在EurHeartJ，Circulation，JClinInvest，EurJHeartFail,Hypertension,CirCardiovasGenet，等期刊发表SCI论文。
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