作者：千年蛋（笔名）华中科技大学遗传学博士
人类从远古到现代都没有停止过对“活得更久”的追寻，这种追求最初来自对死亡的认知和恐惧。虽然关于“人类是否是唯一能够意识到死亡的动物”这一议题，动物行为学家和社会学家至今都没有给我们一个确定的答案，但是在主动追求长寿这条路上，我们人类可能是孤独的。
远古的人们借助各种耀眼的石头来趋*、辟邪，借助骨头碎片来做保护肉身的护身符，他们甚至制作木乃伊来给“灵*”以寄托……他们一定想不到，现代人类已经发明了脑机接口，上传意识的操作在某一天可能不再是科幻片里才会出现的剧情，那时我们的“灵*”（意识）可能真的可以脱离肉身而存在。
不过在人工智能科学家们努力的同时，生物学家们可没闲着，从“还原论”到“系统论”他们的延寿策略开始从攻破单一的疾病逐渐转向了靶向衰老。已经有科学家提出“衰老是一种疾病”的假说，如果我们认同他的假说，那么就意味着我们相信有一天我们可能会治愈衰老，而现在这些与年龄相关的疾病可能只是衰老的表型。
不管你认为这一假说是人类的狂妄还是人类对生命认知的又一次进步，基因疗法都正在向我们证明，未来靶向衰老可能是可以实现的。
基因疗法
我们知道人类基因组计划于年启动，到年测序工作完成，这对功能基因的发现和定位以及致病基因与疾病的关联分析有重要意义。
对于致病基因，我们最熟悉的可能是因为美国女星安吉丽娜·朱莉而火出圈了的乳腺癌易感基因BRCA1/2。而类似这样的基因和基因突变可能在我们每个人的体内都存在，只是之前他们是无法捉摸的，而现在因为测序技术的发展，我们花几百块钱就可以知道自己某些疾病的患病风险，或者对某些营养素的需求，花元不到就可以获得我们个人的全基因组解读报告。
正是因为测序技术的发展，我们才有了实现“精准医疗”的可能，再往后一定会进入基因疗法的时代。对于曾经我们束手无策的遗传病，基因疗法就是答案。而它又不仅仅局限于治疗遗传病，比如基因疗法可以通过DNA来提示机体产生正确的单克隆抗体以抵御病原体的入侵。
基因疗法技术平台包括使用腺相关病*载体（AAV）的基因疗法、细胞疗法、基因编辑和纳米粒子工程（我们之前介绍过的富勒烯也在纳米粒子工程中有应用哦）等。
我们当然不是鼓吹“基因改造人”的邪教徒，虽然基础研究界对基因疗法的探索进行得热火朝天，但是外界对它泼的冷水可是一直没有停过。除了一些传统药商对新技术的不看好，主要的反对声音集中于基因疗法涉及到的伦理问题和安全问题。
然而，即使是这样，目前仍然有超过个细胞和基因疗法项目处于临床开发阶段，我们期待他们的批准上市。
使用AAV作为载体的基因疗法
在这些基因疗法中，使用AAV（腺相关病*载体，rAAV：重组腺相关病*载体）作为载体的基因疗法因为1.载体制作简单；2.不会修改本身的DNA从而不会改变人类的遗传系统；3.已有许多研究和临床试验证明其安全性，而成为了目前众多基因疗法的首选，已经有使用AAV作为载体的基因疗法产品（如LUXTURNA等）获FDA批准上市。
使用AAV载体的基因疗法有三个用途：
1、用正常的基因替代功能丧失的突变基因。这些功能丧失的突变型基因无法值守原本的岗位，我们可以用AAV送去正常的基因来替代它们的工作；
2、用RNAi等手段沉默功能获得性基因突变。这些功能获得性的基因突变是机体内的“捣蛋分子”，我们用AAV送去RNAi干扰它们的表达，从而将这些捣蛋分子扼杀在摇篮中；
3、递送新基因：比如我们可以用AAV递送生长因子、抗体等。在小鼠中已经证明，这种方法对于多种与年龄相关的疾病都有预防作用，并能延长小鼠的寿命。
就在近期，PNAS发表了一篇文章向我们介绍了科学家如何使用组合基因疗法同时治疗多种与年龄相关的疾病。这篇文章已经将我们的思维从靶向疾病转向了靶向衰老。那他们到底有哪些发现呢？
基因疗法靶向衰老
就在11月，PNAS期刊报道了来自几位哈佛科学家在非转基因小鼠中的研究结果。
在这项研究中，科学家开发了基于3种长寿相关基因（FGF21、αKlotho、sTGFβR2）的基因疗法，并使用AAV进行递送，来探究它们对四种年龄相关疾病：肥胖、II型糖尿病、心力衰竭和肾衰竭的改善作用。
选择这三种基因是因为它们在与年龄相关的疾病中已被分别证明起着有益的作用，比如，FGF21在新陈代谢和葡萄糖代谢中发挥作用；αKlotho是细胞内钙的调节器，并且为心脏和肾脏提供保护作用；TGFβ1信号转导在与年龄相关的肥厚型心肌病、免疫招募和细胞外基质的形成中起着重要作用。
那么，都是王者，强强结合能不能广泛打击呢？就像我们前面说的，组合的基因疗法能否系统性地改善年龄相关疾病呢？带这样的疑问，他们构建了这3种基因的基因疗法，并以单独或组合的方式注射到小鼠体内。
研究结果发现：
1、在高脂肪饮食小鼠中，只要含FGF21的基因疗法就可以逆转肥胖和糖尿病表型；
2、在肾纤维化小鼠中，FGF21与sTGFβR2的组合疗法治疗的小鼠的肾髓质萎缩最少；
3、在心力衰竭小鼠中，三联疗法的效果较差（可能是由于FGF21和αKlotho存在负向相互作用），但是单用sTGFβR2，或与另一基因联用时可以显著增加心脏功能。；
由此研究者得出，联用FGF21和sTGFβR2的基因疗法可以同时治疗本研究中涉及到的四种年龄相关疾病。
这项研究对于联合基因疗法靶向衰老，从而提高机体整体健康水平有重要的意义。让我们期待它走向临床吧（其实还早得很，但是期待一下，大家挺住！）。
其实除此之外，早在年就有研究者用基因疗法靶向衰老。他们使用的是端粒酶基因疗法，测试了对1岁龄（成年）和2岁龄（老年）小鼠的健康和寿命影响。
他们用AAV携带小鼠TERT的cDNA处理成年和老年小鼠后发现，小鼠的胰岛素敏感性、骨质疏松症、神经肌肉协调作用和衰老的几种分子生物标志物指标明显改善。
更重要的是，经过端粒酶基因治疗的小鼠没有比同窝小鼠发展出更多癌症！这表明，当使用AAV载体在成年或老年小鼠中过表达端粒酶时，端粒酶的已知致癌活性会大大降低。
这些经过治疗的成年和老年小鼠的平均寿命分别增加了24%和13%！
以上结果都告诉我们利用基因疗法直接的靶向衰老，从而实现健康长寿是可以想象的。那么，长生不老呢？
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