导语：病理性心肌肥厚是心脏超负荷时发生的一种损伤反应，主要表现是心肌细胞体积增大、间质和血管周围纤维化、心肌细胞丢失、胶原蛋白合成增多和肌成纤维细胞活化，最终导致心肌结构紊乱、收缩力降低、心肌收缩和舒张功能障碍。病理性心肌肥厚是增加心血管疾病发病率和死亡率的独立危险因素。
01了解病理性心肌肥厚的发病机制，胰岛素信号通路过度激活影响不好
1、胰岛素/胰岛素受体(IR)/Akt信号通路
目前的研究显示胰岛素/胰岛素受体（IR）/Akt信号通路激活能够促进生理性心肌肥厚，在一定生理范围内是有益的，然而该信号通路的过度激活则会导致病理性心肌肥厚的发生发展。慢性高胰岛素血症通过激活AngII信号通路诱导病理性心肌肥厚。
Akt的激活能够抑制糖元合成激酶3β（GSK-3β）促进异丙肾上腺素或压力超负荷导致的病理性心肌肥厚。研究发现Akt-mTOR信号通路在小鼠生理性心肌肥厚中被激活，而在小鼠病理性心肌肥厚中则是被抑制。
研究显示心脏收缩功能不全的患者多数合并胰岛素抵抗，胰岛素抵抗增加心力衰竭的发生风险，抑制心脏胰岛素信号通路的激活能够改善慢性压力超负荷引起的心功能不全。这些研究结果提示胰岛素信号通路需要在一定的生理范围内调节，以维持体内平衡，过度激活则会造成病理性心肌肥厚的不良后果。
2、钙调神经磷酸酶（CaN）/活化T细胞核因子（NFAT）信号通路
生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚均与细胞内Ca2+的增加有关。CaN可以促进细胞浆中的NFAT去磷酸化以及核转位，从而促进心肌肥厚相关基因的表达。NFAT家族包括5个亚型组成，其中NFATc3亚型和NFATc4亚型是参与调控心肌肥厚的主要转录因子。
研究证实激活CaN/NFAT信号通路可以诱发病理性心肌肥厚，而运动训练或妊娠引起的生理性心肌肥厚与CaN/NFAT信号通路的激活无关。异丙肾上腺素（ISO）能够诱导NFATc4去磷酸化，从而促进大鼠心肌细胞的病理性肥大，然而ISO诱导病理性心肌肥厚的作用可以被Canstatin抑制。
研究发现在病理性心肌肥厚和心力衰竭时，瞬时受体电位阳离子通道（TRPC）被激活，TRPC能够使CaN/NFAT信号通路激活从而诱发病理性心肌肥厚。此外，瞬时受体电位香草酸-3（RPV3）通道激活也通过CaN/NFAT信号通路调节病理性心肌肥厚的发生发展。
3、CaMKⅡ信号通路
钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）共有四种亚基因型，由不同的基因编码，其中CaMKIIδ亚型是心肌细胞中的主要亚型，CaMKⅡ对维持心肌细胞内Ca2+的稳态及调节心肌收缩功能有重要作用。
研究显示在心力衰竭的患者和动物模型中CaMKⅡ的表达增加，CaMKⅡ表达增加能够促进心肌肥厚，而敲除CaMKⅡ基因可以抑制心肌肥厚并且改善心脏收缩功能。近期研究发现CaMKⅡ能够介导多种促进心肌肥厚的信号通路。
β肾上腺素能受体激动剂（如儿茶酚胺）能够激活G蛋白耦联受体/PLC/IP3信号通路，增加CaMKⅡ的表达，进而促进病理性心肌肥厚的发生发展。研究显示血清中儿茶酚胺水平与心肌肥厚呈正相关，基础血浆去甲肾上腺素浓度可独立于收缩压和体重指数预测高血压患者心肌肥厚的程度。
电压门控钾离子通道4.3（Kv4.3）可以调节CaMKⅡ的激活抑制去甲肾上腺素诱导的心肌肥大。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活增加了AngⅡ的水平，并通过激活CaMKⅡ信号通路直接促进病理性心肌肥厚。
CaMKⅡ通过介导II型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的磷酸化，尤其是HDAC4和HDAC5的磷酸化，促进其与肌细胞增强因子（MEF-2）解离，使MEF-2表达水平上调，从而促进病理性心肌肥厚的发生发展。此外，CaMKⅡ能够促进NF-κB信号通路、凋亡信号调节激酶1（ASK1）信号通路的激活诱发病理性心肌肥厚。
4、cGMP/蛋白激酶G信号通路
环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内大量存在的第二信使，可以介导一氧化氮和利钠肽之间的信号偶联。cGMP参与调节心肌细胞的生理过程，包括心肌细胞的生长和凋亡。cGMP有三个作用靶点，cGMP-依赖的蛋白激酶或蛋白激酶G，cGMP-调节的磷酸二酯酶以及环磷酸鸟苷门控离子通道，其中PKG被认为是三个作用靶点中最为重要的一个。
研究显示cGMP/蛋白激酶G（PKG）信号通路的激活可以抑制病理性心肌肥厚的发展。研究发现PDE9A能够抑制cGMP信号转导通路的激活，从而促进了病理性心肌肥厚和心室重塑。
5、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路
MAPK信号转导通路在真核细胞中是重要的信号转导途径，其涉及细胞的生长、增殖、分化、凋亡等病理生理过程的调节。G蛋白耦联受体、酪氨酸激酶受体或离子通道耦联受体能够经过不同的转换途径激活MAPK信号通路。
MAPK信号通路有3个主要分支参与调控心肌肥厚，分别是p38MAPK信号通路、细胞外信号调节激酶信号通路、c-Jun氨基末端激酶信号通路。各种环境和应激因素（如紫外线、炎症因子、细胞*性物质、氧化应激等）均可激活p38MAPK信号通路，心肌细胞中p38MAPK信号通路激活后导致心肌肥厚、心肌细胞间质纤维化及心肌收缩功能障碍。
在心肌中过表达活化的MAPK激酶-1（Mek-1）可以持续激活ERK1/2信号通路，导致明显的心肌肥大和心室向心性肥厚。AngⅡ激活ERK信号通路促进HSF1磷酸化及GSK3的二次磷酸化，导致RNF降解，增加IGF-IIR蛋白的稳定性，最终导致病理性心肌肥厚。JNK磷酸化后能够激活GATA4介导的信号转导通路促进病理性心肌肥厚发展。
02了解生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚之间的相互关系，会相互影响
生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚的发生机制中有相似的部分，研究显示Akt信号通路在生理性心肌肥厚中发挥重要作用，而神经激素因素或持续压力超负荷应激导致的病理性心肌肥厚中激活了包括Akt在内的多条信号通路。
Akt是IGF-1下游信号通路中最具特征性的分子。短期激活Akt信号通路可以刺激心肌细胞的生理性生长，然而Akt信号通路的持续性激活将会导致病理性心肌肥厚和心力衰竭。研究显示某些引起病理性心肌肥厚的信号通路最初是作为适应性反应被激活的。
在压力超负荷的起始阶段通过基因敲除的方法抑制CaN/NFAT信号通路的激活会导致急性心力衰竭和死亡，其原因是缺乏代偿性心肌肥厚所致。然而，当生理性心肌肥厚的信号通路持续性激活时会导致心力衰竭和致命性心律失常，尤其是存在基因突变的情况下。当胰岛素信号通路持续激活时会导致病理性心肌肥厚的加重并促进诱发心力衰竭。
结语：随着压力超负荷持续时间延长，出现心肌细胞凋亡和心肌纤维化时，心脏表现为离心性肥厚。在一定的生理范围内，各种刺激诱导的生理性心肌肥厚对维持心脏功能是有益的，然而当应激超过一定生理范围时将会诱发病理性心肌肥厚，造成心脏收缩功能障碍，最终导致心力衰竭。