导语：当心脏长期处于病理性应激状态下，将会诱发病理性心肌肥厚，主要表现为心肌细胞体积增大、间质和血管周围纤维化、心肌细胞丢失、胶原蛋白增多和肌成纤维细胞活化，如果这一系列改变不能在短时间内得到改善，将会导致适应性不良的心室重塑，最终导致心力衰竭和猝死。
01深入了解心力衰竭与心肌纤维化、心肌细胞凋亡，均易诱发心肌肥厚
1、心力衰竭与心肌纤维化
心肌纤维化是指由于长期压力负荷增加引起大量细胞外基质（ECM）蛋白在心肌组织中过度沉积，心肌组织间质扩张的病理性重构过程，最终导致心肌僵硬度增加、心肌顺应性下降、心脏收缩和舒张功能受损。
虽然心肌纤维化最初是为了维持受损心脏的功能和结构的完整性而产生的一种代偿机制，但如果病理性因素持续存在，则可造成严重不良的预后。心肌纤维化是心室重塑的主要原因之一，其特征是心脏成纤维细胞增殖，心肌成纤维细胞转化为肌成纤维细胞（FMT），并分泌大量Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白，导致细胞外基质蛋白过度沉积。
胶原蛋白心肌细胞外基质蛋白的主要成分，I型胶原蛋白占80%-85%，具有维持心脏结构强度的功能；III型胶原蛋白占10%-12%，可维持心脏弹性和心肌张力。心肌纤维化病变的病理学分型可以分为三种形式：第一种纤维化病变常发生在心肌梗死后，坏死的心肌细胞被富含I型胶原蛋白的心肌瘢痕所替代，导致“替代性纤维化”。
第二种纤维化病变常发生在没有心肌细胞坏死的情况下，大量的ECM蛋白沉积导致心肌细胞间隙扩张，形成“间质纤维化”；第三种为“血管周围纤维化”，指微血管外膜的扩张。替代性纤维化通常是修复性的，反映了成年哺乳动物心脏对原发性坏死缺乏再生能力；间质纤维化和血管周围纤维化反映了长期纤维化刺激因素导致的损伤过程。
目前，转化生长因子-β（TGF-β）被认为是最重要的促纤维化因子，TGF-β介导的信号通路被认为在调节心肌纤维化的过程中起着至关重要的作用。经典和非经典TGF-β1信号通路都参与调控促纤维化基因的转录。
此外，肾素-血管紧张素系统、RhoA-MRTF-SRF信号通路、AngII、结缔组织生长因子、趋化因子、内皮素等已被阐明参与调控心肌成纤维细胞活化为肌成纤维细胞的过程。
2、心力衰竭与心肌细胞凋亡
心肌细胞凋亡是心力衰竭进展的重要因素，也被认为是人类心力衰竭终末期的主要特征。在心脏压力负荷增加早期，细胞凋亡引起心肌细胞的代偿性增生。随着压力负荷的持续增加，心肌细胞凋亡数目增加，心肌细胞在增生/凋亡的平衡中偏向于死亡，导致心肌细胞数量进行性减少，由于心肌细胞是终末分化的细胞。
几乎没有分裂潜能，细胞坏死造成的减少和丢失促使心室重塑的发生发展。另外，心力衰竭时心肌细胞的能量代谢发生障碍，进一步加重心肌细胞凋亡。急性心肌梗死是充血性心力衰竭的主要病因，研究发现心肌细胞凋亡发生在心肌梗死的全程，而且在梗死部位交界区域的心肌细胞凋亡发生率更高。
02长链非编码核糖核算与心肌肥厚关系密切，可通过以下5点深入了解
1、LncRNAs与心力衰竭
心肌肥厚的发生发展是一个复杂的涉及许多信号通路调控的过程。心肌细胞通过G蛋白偶联受体感受儿茶酚胺、内皮素-1（ET-1）、血管紧张素II（AngII）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和细胞因子等神经体液和内分泌激素，并激活其细胞内信号通路。
通过基因芯片技术对心肌肥厚患者的心肌组织进行分析鉴定出许多存在差异表达的LncRNAs，而且越来越多的研究表明LncRNAs参与调控心肌肥厚的发生发展。
2、LncRNA与Mhrt
第一个涉及心肌肥厚的研究发现了肌球蛋白重链-7通过选择性剪接形成的一个新的反义转录本，称为肌球蛋白重链相关RNA转录本（Mhrt）。Mhrt是心脏特异性基因，在小鼠和人心脏中高表达，能够通过修饰Brahma相关基因1（Brg1）阻断其对基因组DNA的识别位点，从而影响染色质的基因重塑。
Mhrt-Brg1负反馈环路对维持心脏功能至关重要，而且在人类中是保守的。Mhrt的人类同源基因也与MYH7在相反的链上重叠，使Mhrt成为一个有趣的LncRNA，引起人们的进一步研究。Mhrt已经被认为是预测人类心力衰竭的生物标志物。
另有研究显示Mhrt能够促进HDAC5的核转位从而抑制myocadin的乙酰化，从而抑制了myocadin促进心肌肥厚相关基因转录激活的作用，进而抑制了心肌肥厚的进展；此外myocadin能够与Mhrt启动子区域的CarGBox结合直接激活Mhrt的转录活性。
3、LncRNA与Chaer
LncRNA心肌肥厚相关表观遗传调节因子（Chaer）在肥大心肌细胞表观遗传修饰中发挥调节基因表达转换的作用。Wang等人研究发现敲除Chaer基因能够明显抑制压力超负荷导致的心肌细胞肥大和心肌纤维化，保护心脏收缩功能。
而在ISO诱导的病理性心肌细胞肥大模型中Chaer表达明显上调。细胞核中的Chaer通过与多梳抑制复合物2（PRC2）的EZH2亚基直接结合，导致启动子区H3K27的甲基化减少，从而增加促心肌肥厚相关基因ANF、Myh7和Acta的表达。
4、LncRNA与Chast
Chast过表达在体内和体外都可以诱导心肌肥大，而应用GapmeR反义化学方法沉默Chast可减轻压力超负荷导致的心肌重构及保护心脏功能。更值得注意的是，人类Chast转录本能够在体外诱导小鼠心肌细胞肥大，这表明功能是保守的。
此外，人类的Chast同源基因在主动脉缩窄的患者心脏组织中表达显著上调，心肌肥厚是对后负荷增加的代偿反应，突显了Chast治疗人类心肌肥厚的潜力。
5、LncRNA与ROR
ROR在TAC和苯丙肾上腺素（PE）诱导的心肌肥厚模型中表达上调，而敲除ROR基因则可以减轻PE诱导的心肌肥大。研究显示ROR可以作为miR-的“分子海绵”，抑制miR-的表达，促进心肌肥厚相关基因转录激活，从而促进病理性心肌肥厚的发展。
miR-在心肌肥厚中已被广泛研究，miR-有2个特异性靶点：RhoA，一种调节心肌肥厚的GDP-GTP交换蛋白；Cdc42，一种与心肌肥厚相关的信号转导激酶。因此，过表达miR-可以有效地抑制心肌肥大相关基因的表达，反之则促进心肌肥厚的发生发展。
结语：近年来随着LncRNA在心力衰竭发生机制中的研究深入，越来越多的LncRNA被证实参与了心肌肥厚、心肌纤维化、心肌细胞凋亡等心肌重塑的病理生理过程中的多个信号通路，在心力衰竭的发生发展中发挥重要作用。相信随着对LncRNA研究技术的创新与发展，LncRNA在心力衰竭发生机制的进一步深入研究，LncRNA未来将会成为心力衰竭的临床诊断生物标志物和基因治疗的靶点。