心尖肥厚型心肌病

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TUhjnbcbe - 2020/11/14 7:09:00
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疾病解读?第15期?丙酸血症

案例一

患儿,男,46天,因“间断呕吐43天”入院。患儿于43天前无明显诱因出现呕吐,伴气促,偶有鼻塞、打喷嚏,无明显咳嗽及喉中痰鸣,无发热、发绀,医院诊断为“新生儿肺炎”,予以抗炎、对症等处理后,无明显好转。患儿自起病以来精神状态较差,食奶欠佳。父母体健,非近亲结婚,否认家族遗传疾病史。

3次血MSMS均提示:C3、Gly、C3/C0、C3/C2明显增高,提示丙酸血症。

尿GC-MS:3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基巴豆酰甘氨酸和甲基枸橼酸特异性显著增高,考虑丙酸血症,伴酮症。

基因检测结果:受检者PCCB基因突变。

最后诊断:丙酸血症

入院后给予抗感染、左卡尼汀改善代谢,精氨酸降血氨,并建议给予不含异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊配方奶粉喂养,经上述处理后,患儿精神、食纳好转,病情好转出院。

案例二

患儿,男,15个月。因呕吐6d、精神差伴发热4d入院。父母体健,非近亲结婚,无遗传代谢性病史及家族史,其兄姐均于生后数日因拒乳死亡。患儿于发病前曾进食大量海虾。患儿发病后于外院检查示重度代谢性酸中*及低钾血症,经纠酸等对症治疗病情无好转,以肾小管酸中*入院。

血MSMS:C3、C3/C2、C3/C0及甘氨酸均明显高于正常;

尿GC-MS:尿中甲基枸橼酸、3-羟基丙酸及甘氨酸排泄量分析值/基础值倍率亦明显增高;

最后诊断:丙酸血症。

入院后给予枸橼酸钠钾纠正酸中*及低钾血症,补充热量及热卡,积极控制感染及甘露醇降颅压,但代谢性酸中*及临床症状仍无改善,诊断明确后予限制蛋白饮食、补充左旋肉碱及营养脑细胞治疗,但患儿仍处于昏迷状态,家属放弃进一步治疗。

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概述

丙酸血症(propionicacidemia,PA,OMIM)是支链氨基酸和偶数链脂肪酸代谢异常的一种较常见的有机酸血症,为常染色体隐性遗传病,又称丙酰辅酶A羧化酶缺乏症(Propionyl-CoAcarboxylasedeficiency)、酮症性高甘氨酸血症(Ketotichyperglycinemia)或丙酸尿症(Propionicaciduria)。PA由编码线粒体多聚体酶丙酰CoA羧化酶(PCC)基因PCCA或PCCB缺陷所致。PCC缺乏可导致体内丙酰CoA转化为甲基丙二酰CoA异常、丙酸及其相关代谢物异常蓄积,导致有机酸血症,并造成一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害症状。

02

流行病学

PA的患病率种族和地区差异化明显,总患病率在国外不同人种之间为1/10万~/10万,我国的发病率大约为0.6/10万~0.7/10万。医院筛查76万例新生儿,患病率为0.5/10万,医院筛查近13万例,患病率为0.7/10万,医院转化医学实验室检测近10万例样本确诊1例,发病率约为1/10万。

03

发病机制

丙酰CoA羧化酶(propionyl-CoAcarboxylasePCC)是位于线粒体内的一种生物素依赖的羧化酶,催化丙酰CoA转化为甲基丙二酰CoA,甲基丙二酰CoA最终转化为琥珀酰CoA进入三羧酸循环;丙酰CoA是某些支链氨基酸(异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸)、奇数链脂肪酸和胆固醇的常见氧化降解产物,主要产生于肝脏、肌肉、肾脏、大脑。肠道细菌代谢也是丙酸的一部分来源,其产生的丙酸同样经PCC代谢降解。

PA是由于丙酰CoA羧化酶活性缺乏,导致丙酰CoA转化为甲基丙二酰CoA受阻,引起体内丙酰CoA在体内堆积,激活旁路代谢途径,从而生成大量的丙酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等,引起机体损伤。

主要病理生化机制:

1)酮性代谢性酸中*:线粒体能量障碍,干扰正常酮体的利用,引起酮症和代谢性酸中*。

2)高甘氨酸血症:抑制了甘氨酸降解途径中的一个或多个蛋白。

3)高氨血症:丙酰CoA羧化酶能够有效地抑制N-乙酰谷氨酸的合成。N-乙酰谷氨酸是氨甲酰磷酸合成酶-1的变构激动剂。氨甲酰磷酸合成酶-1若失去活性,导致尿素循环障碍,血氨增高。

4)肉碱缺乏:内源性游离肉碱与丙酸结合后可形成丙酰肉碱,引起PA患者血、尿中继发性肉碱缺乏。

丙酸血症患儿的血生化指标(如血pH值、血氨的水平、血乳酸的水平、血甘氨酸的水平)及血气指标(如血丙酰肉碱的水平、血甘氨酸的水平)均存在异常的情况。

04

遗传学

丙酰CoA羧化酶是由α、β2个亚单位组成的α6β6多聚体,2个亚单位编码基因分别为PCCA(MIM)和PCCB(MIM)。PCCA或PCCB突变均可导致丙酰CoA羧化酶活性缺乏。PCCA和PCCB突变类型在不同种族人群中存在明显差异,已报道突变分别为种和种(

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