肥厚型心肌病潜在治疗新靶点
作者：何山田庄张抒扬
文章来源：中华心血管病杂志,,47(1)
（接上文）
四、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂
1.血管紧张素受体抑制剂：
年一项在日本的小样本临床试验首次证实氯沙坦可降低HCM患者左心室质量，但是二期开放性临床试验显示与对照组相比，每日mg氯沙坦治疗12个月后核磁共振检测示左心室质量并无明显变化。研究结果不一致可能是由于突变位点不同导致对氯沙坦反应不同，另外样本量不同也可能导致结果存在差异。目前认为氯沙坦逆转HCM患者心肌肥厚尚存争议。
年一项在24例非梗阻性HCM患者进行的随机双盲研究中，患者口服坎地沙坦每日32mg治疗1年，超声心动图检查结果显示患者心室质量明显减轻，心室舒张功能改善，治疗效果在β肌球蛋白重链突变的患者中最为显著。
但由于坎他沙坦的药物结构与氯沙坦极为相似，氯沙坦的二期开放性临床试验与结论相悖，所以坎他沙坦逆转心肌肥厚的作用尚缺乏数据支持。目前缬沙坦的二期临床试验已开展，试验结果有可能最终明确血管紧张素Ⅱ受体抑制剂是否具有逆转HCM患者心肌肥厚的作用。
2.醛固酮拮抗剂：
动物模型证实HCM肌节突变使醛固酮水平升高加重心肌纤维化。后续临床试验证明螺内酯、依普利酮均具有改善HCM心肌纤维化的作用，研究表明螺内酯治疗12个月后，非梗阻性HCM患者血浆心肌胶原纤维标志物水平及超声心动图的纤维化指标均较基线有所下降。也有研究证明了依普利酮具有抗纤维化作用，且较螺内酯的不良反应少。
五、肌节蛋白靶向药物MYK-
MYK-通过降低横桥ATP酶活性的稳态速率，间接延长肌球蛋白与肌动蛋白相互作用的周期最终发挥抑制心肌肌小节过度收缩的作用，年首次在HCM动物模型中证实该分子具有逆转心肌肥厚和心肌纤维化的作用，该发现使MYK-成为当年最具潜力的心肌病治疗靶点。
现已完成一期临床试验证实其安全性，二期开放性临床试验现已完成但尚未公布相关数据。MYK-作为首次逆转HCM患者心肌肥厚和心肌纤维化的重要靶向分子药物具有广阔的发展前景。
六、基因治疗
心血管领域基因治疗目前多集中于单基因遗传病，致病基因的靶向治疗是根治HCM的重点研究方向。腺病*载体可安全、有效地应用于基因治疗传递系统，加之前期基础实验的证据均证实基因治疗的可行性，基因治疗是有望根治HCM的新方向。但目前HCM基因治疗尚处于研究阶段，主要分为DNA编辑、RNA编辑。
DNA编辑以SERCA2a、cMyBPC基因过表达治疗和phospholamban基因敲除治疗为代表，直接将功能正常的基因导入细胞替换突变靶点；RNA编辑以RNA反式剪接（SMaRT）、反义寡核苷酸（AONs）为代表，抑制突变基因的mRNA表达，实现转录后调控。
1.SERCA2a、cMyBPC基因过表达治疗和phospholamban基因敲除治疗：
三者是基因治疗的重要潜在靶点。SERCA2a可增强肌浆网钙泵逆浓度梯度重摄取心肌细胞内钙离子，phospholamban下调SERCA2a的表达，因此SERCA2a基因过表达治疗和phospholamban基因敲除治疗可有效改善HCM的高钙负荷状态。
cMYBPC基因是HCM的最常见的致病基因之一，cMYBPC编码肌小节结构蛋白，调节横桥循环参与肌肉的收缩和舒张，目前cMyBPC基因过表达治疗和phospholamban基因敲除治疗的有效性已在动物模型中得到了证实，但相关的临床试验均尚未开展。
cMyBPC基因治疗通过重组病*载体将cMyBPC转入cMyBPC-/-小鼠模型后，其cMyBPC表达量显著升高，超声心动图显示小鼠左心室壁厚度变薄，心脏的收缩和舒张功能得到改善。
SERCA2a基因治疗已逐步转入临床试验阶段，虽然尚未进行HCM相关的临床试验，但有关终末期心力衰竭的二期临床试验（CUPID研究）已经开展，结果显示治疗6~12个月后患者心力衰竭症状、心功能分级明显改善，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平、再住院率明显降低，但是1年的随访数据显示其并未改善终末期心力衰竭患者的预后。
2.SMaRT：
RNA反式剪接将两条不同来源的前体mRNA（pre-mRNA）剪接整合为一条具有表达功能的嵌合型RNA，针对突变靶点设计的pre-mRNA（PTM）通过重组病*载体导入后与突变基因转录的pre-mRNA发生反式剪接，最终整合修复为一条结构正常不含突变位点的成熟mRNA。
目前SMaRT的治疗效果已在动物模型中得到证实，重组病*载体将靶向PTM转入cMyBPC基因突变小鼠后，cMyBPC突变位点被剪切，形成包含正常cMyBPC基因位点的pre-mRNA，实验结果表明SMaRT治疗后正常cMyBPC的mRNA水平较基线水平升高66%，可缓解疾病进展，但不足以逆转HCM心室重构。
3.AONs：
反义寡核苷酸通过腺病*载体导入心肌细胞后特异性结合pre-mRNA靶向剪接位点，阻止剪接复合体将突变位点纳入mRNA从而实现基因转录后调控，抑制突变基因表达。反义寡核苷酸导入cMyBPC基因突变幼鼠后，突变cMyBPC的mRNA水平及表达量明显降低，短时间内有效缓解心室重构的进展，但是无法改变幼鼠成年后进展为HCM的结局。
综上所述，肥厚型心肌病发病机制研究的进展带动了新型药物的研发，新型治疗药物逐渐从基础研究阶段转为临床试验阶段。其中改善心肌能量代谢的哌克昔林、抑制心肌晚钠电流的雷诺嗪、最具发展前景的靶向药物MYK-均已完成二期临床试验，新型治疗药物将有望显著延缓甚至逆转疾病进展。HCM基因治疗尚处于研究阶段，SERCA2a、cMyBPC基因过表达治疗是根治HCM的研究重点。
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