译者：车京津周雪陈砚戈*立东
栏目介绍
津日心闻是由医院心内科车京津主任医师及其研究团队推出的一档关于心血管领域前沿文献精准解读栏目，面向所有心血管内科医生及研究人员，提供涵盖心血管领域各个方向的学术文献精准解读，以供相关专业人士学习查阅。
目录
Part1
一、背景介绍
二、LDL穿过内皮细胞的转胞吞作用
三、影响LDL在动脉管壁中滞留的因素
四、LDL颗粒的异质性
Part2
五、影响LDL亚组分的因素
六、LDL是动脉粥样硬化形成的主要驱动因子
七、LDL亚组分构成影响动脉粥样硬化
Part3
八、滞留在动脉壁中的LDL引起的反应
九、细胞胞葬功能缺陷和炎症应答能力受损
Part4
十、斑块的组成和结构如何与斑块的稳定性相关?
十一、纤维帽基质成分:心血管平静的守护者?
十二、钙化如何影响斑块的结构和稳定性?
Part5
十三、基因能影响动脉壁对冠状动脉疾病的易感性吗?
十四、哪些斑块成分在破裂时有利于血栓反应?
十五、积极的低密度脂蛋白降低是否对斑块有积极影响?
Part6
十六、HDL或其成分度脂蛋白驱动的斑块内生理特性?
十七、谜题中缺失的部分及其转化为创新疗法的潜在可能
十八、对未来预防动脉粥样硬化性心血管疾病的意义
LDL致动脉粥样硬化性心血管疾病的病理生理学、遗传学和治疗?解(翻译版)-EAS共识声明Part1
一、背景介绍
动脉粥样硬化性病变在心血管中发生的很早，甚至是在儿童时期就可能出现。在早期亚临床动脉粥样硬化进展(PESA)研究中的非侵入性成像证据显示，71%和43%的中年男性和女性分别患有亚临床动脉粥样硬化。来自流行病学、遗传学和临床干预试验的大量证据一致表明，低密度脂蛋白(LDL)在这一过程中与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)关系密切。虽然已经明确LDL在慢性的、多因素的ASCVD的复杂病理生理过程中占重要作用，但LDL最终导致ASCVD的关键生物学机制是什么?
关于LDL因果关系的第二个共识声明讨论了ASCVD在分子、细胞和组织水平上已明确的和新出现的生物学机制，重点是整合主要的病理生理机制。其中关键的组成部分包括，考虑调节LDL致动脉壁动脉粥样硬化性的因素，以及LDL颗粒对动脉组织内致动脉粥样硬化过程的下游影响。
虽然LDL被明确认为是发生ASCVD和导致主要临床结局的主要因素，但是其他含ApoB的脂蛋白在ASCVD中的因果作用的证据正在出现。这些脂蛋白，包括富含甘油三酯(TGR)的脂蛋白(TGRL)及其残余物[通常称为中间脂蛋白(IDL)]和脂蛋白(a)[Lp(a)]，不仅促进ASCVD的潜在病理生理过程，而且可能促进动脉粥样硬化血栓事件，但这不是本次评估的重点。
ASCVD的病理生理和基因相关机制尚不完全清楚。例如，我们对控制LDL渗透和滞留在内膜的因素，以及随后动脉壁对LDL沉积和修饰的免疫炎症反应的认识并不充分。疾病的进展也受到遗传和表观遗传因素的影响，这些因素影响动脉壁对斑块形成和进展的易感性。最近的数据表明，这些不同的病理生理方面是促进患者的风险分层优化和优化干预以预防动脉粥样硬化进展的关键。此外，除了动脉粥样硬化的进展外，还存在着与降血脂剂显著降低LDL胆固醇(LDL-C)引起的斑块消退和稳定机制有关的问题。最后，高密度脂蛋白(HDL)及其主要蛋白apoAI作为LDL动脉粥样硬化的潜在调节因子的潜在意义仍未得到解决。因此，共识小组有责任确定并强调这一复杂难题中缺失的部分，作为未来临床和基础研究的目标领域，这对开发创新疗法以减轻迅速增加的ASCVD临床负担具有潜在的意义。
二、LDL穿过内皮细胞的转胞吞作用
直径小于70nm、含有ApoB的脂蛋白[即乳糜微粒残余物、极低密度脂蛋白(VLDL)和VLDL残余物、IDL、LDL和Lp(a)]可以通过内皮细胞(图1)。LDL是血浆中最丰富的致动脉粥样硬化脂蛋白，是向动脉壁输送胆固醇的关键物质。许多危险因素调节LDL和其他致动脉粥样硬化脂蛋白穿过内皮进入动脉内膜的过程。尽管LDL向内皮细胞转运在动脉粥样硬化形成过程具有相关性，但调控这一过程的分子机制仍不完全清楚。
近年来，大量的证据质疑LDL通过被动过滤(即与颗粒大小和浓度相关)方式穿过高渗透性受损内皮细胞的说法。研究表明，LDL通过囊泡途径转运，涉及囊泡、清道夫受体B1(SR-B1)、激活素受体样激酶1(ALK1)和LDL受体。然而，尽管LDL受体介导了LDL跨血脑屏障的转运，但可以介导LDL受体降解的PCSK9对LDL的转运却没有影响;因此，LDL在全身循环中通过内皮细胞的转运似乎与LDL受体无关。事实上，新的证据表明，LDL通过内皮细胞单层的转运需要SR-B1与细胞质蛋白的相互作用。更具体地说，LDL可引起SR-B1(通过一个包含8个氨基酸的细胞质尾部结构域)与鸟嘌呤核苷酸交换因子胞质分裂4(DOCK4)的耦联显著增加;SR-B1和DOCK4都是LDL转运所必需的。有趣的是，SR-B1和DOCK4在人类动脉粥样硬化动脉中的表达比正常的动脉更高。
雌激素通过下调内皮细胞SR-BI显著抑制LDL的转胞吞作用。这种下调依赖于G蛋白耦联的雌激素受体，并解释了为什么雌激素的生理水平降低了男性而非女性来源的动脉内皮细胞LDL转运。这些发现解释了为什么女性在绝经前而不是绝经后患ASCVD的风险比男性低。通过激活含有嘧啶3结构域(NLRP3)炎症体的NOD样受体、激活白细胞介素-1(IL-1)家族细胞因子表达的多蛋白胞浆复合体或高血糖症可使LDL在内皮细胞中的跨细胞作用增加。相反，快速纠正小鼠高胆固醇血症改善了内皮细胞对LDL的屏障。在高胆固醇血症时，LDL胞吞率升高的机制尚不清楚;提高对动脉粥样硬化早期事件的认识为治疗提供了可能。
图1:LDL是动脉粥样硬化形成的主要驱动因子。LDL在动脉内膜的流入和滞留的关键特征，以及随后的修饰途径，导致(i)细胞外胆固醇的积累和(ii)形成胆固醇酯滴状聚集的巨噬细胞泡沫细胞，并转化为炎症和血栓前表型。这两种主要途径都促进斑块坏死核心的形成，其中包括细胞和细胞外碎片以及LDL胆固醇衍生的胆固醇晶体。CE，胆固醇酯;DAMPs，损伤相关分子模式;ECM，细胞外基质;FC，游离胆固醇;GAG，糖胺聚糖;PG，蛋白聚糖;ROS，活性氧类。
三、影响LDL在动脉管壁中滞留的因素
在动脉易损伤部位内皮下LDL的选择性积聚，主要是由ApoB中特定带正电荷的氨基酰基残基(精氨酸和赖氨酸)与动脉壁蛋白聚糖中带负电荷的硫酸盐和羧酸基团相互作用而介导的。无论是ApoB上的蛋白聚糖结合域还是动脉管壁上ApoB结合域的基因改变，均明显减少了动脉粥样硬化的发生。因此LDL的致动脉粥样硬化作用与其ApoB组分和动脉管壁上的蛋白聚糖相互作用有关，LDL颗粒核心和表面部分的改变均影响这一过程。比如，用胆固醇油酸酯聚集人LDL能够促进蛋白聚糖的结合以及动脉粥样硬化。此外，ApoE，ApoC-III，和血清淀粉样蛋白A能够增强LDL对动脉管壁蛋白聚糖的亲和力。
从年轻患者的尸检研究证明有动脉粥样硬化倾向的血管内膜增生增厚是由于平滑肌细胞(SMCs)和蛋白聚糖积聚的结果。与之相对，抗动脉粥样硬化的动脉管壁内膜则发生最小程度的内膜增生。小鼠原本具有动脉粥样硬化抗性的颈总动脉经手术诱导使其内血液层流发生紊乱后，导致基质增生和脂蛋白积聚，从而证明增生是斑块形成中至关重要的过程。
虽然在人类脉管系统中不同部位发生动脉粥样硬化的倾向明显不同，但值得