TUhjnbcbe - 2021/7/29 19:11:00
背景介绍先天性异常和遗传性疾病在所有妊娠中的发生率大约为2-5%，并且是造成胎儿死亡和婴儿死亡的主要原因。染色体微阵列被推荐用于评估胎儿的染色体异常，但仍有60-70%的胎儿在通过微阵列分析后无法得到遗传诊断，这使得遗传咨询、产前管理和生育决策变得复杂化。随着基因组检测方法的成本降低和周转时间（TAT）的缩短，外显子组测序（ES）被更频繁地用于基因芯片无法检测的单基因疾病的产前诊断。目前专业协会认为当临床遗传学家提示可能有遗传病的异常风险时，可使用产前外显子测序（pES）。先前已有大量病例报告了pES诊断率为6.2%-89%，虽然不同研究之间差异很大，但多数研究认为其诊断率主要在20-40%之间。然而，这种提高的诊断率对患者和家属是否有意义仍有待确定。美国医学遗传学和基因组学学院将基因检测的临床效用定义为“对诊断或治疗的影响，对患者及其亲属的预后、健康以及心理的影响，以及对医疗保健系统的经济影响”。大多数遗传学专家认为pES将具有临床实用性。既往的研究表明，pES结果可以影响关于继续或终止妊娠、产前或产后医疗管理、分娩计划、复发风险咨询、生殖计划以及父母医疗管理的决策。但是，pES也有必须考虑的风险和局限性，因为父母可能会根据pES结果选择终止妊娠。如果结果模棱两可和/或被误解，就有可能造成伤害。在产后外显子组测序中，存在偶然或二次发现的风险。对pES中检测到的变异的解释也具有挑战性，因为许多疾病的产前表型特征不明显，并且关于胎儿的表型信息通常是有限的。此外，如果pES结果要用于临床管理，则需要快速的TAT，这对临床和实验室团队来说都是一项繁重的工作。pES的费用可能会给患者带来很大的负担，因为大多数美国医疗保险提供商不支付这项测试的费用，理由是缺乏支持其临床效用的证据。鉴于潜在的局限性，需要更多的研究来评估pES的临床效用，以证明其使用的合理性。在这里，我们评估了pES在我们机构的20例先天性异常妊娠患者中的临床效用。结果队列人口统计年3月至年10月，总共有20名患者符合纳入标准（表1）。其中大多数人是在年（n=9）或年（n=9）进行的pES检测。这20个患者中，有19例进行了三联产前外显子测序（父-母-胎儿），1例由于父亲不在，仅进行了“母亲-胎儿”二联产前外显子测序。14例（70%）是在妊娠期间进行的pES检测，3例（15%）在胎儿死亡后进行的，还有3例（15%）是在终止妊娠后进行的。在妊娠期间进行pES的胎儿，平均胎龄为/7周。有8名患者在怀孕期间收到了pES结果，平均TAT为19.3天，收到结果时的平均胎龄为30.5/7周，其余12例患者平均TAT为56.8天。pES结果在这20例接受pES检测的患者中，有8名患者（40%）得到了诊断性结果（表1），其中3例（病例1、3和6）为常染色体隐性疾病；1例（病例8）为常染色体显性疾病，遗传自未确诊的母亲；其余4例为新发的常染色体显性疾病（例4、5和7）和体细胞嵌合疾病（例2）。有7名患者（35%）由于检测到临床意义未明的变异而得到非确定性的结果，其中2个病例（病例1和16）报告了新基因的变异。在得到pES阴性结果的5名患者中，有2名在出生后得到了非遗传性疾病的诊断结果（病例16和18）。pES结果的临床应用有9例患者（45%）根据pES结果改变了临床管理方案，包括所有8例接受诊断性结果的患者和1例接受非确定性结果的患者（表2）。案例1．妊娠/7周，超声发现多发脑畸形、积水、小胸、肝肿大、肌肉质量下降、小肾和羊水过少pES在患病胎儿中检测到了NMNAT2基因复合杂的可能致病性变异。NMNAT2是一个新基因。NMNAT2在动物研究中报道的表型与案例中的胎儿畸形一致。基于之前影像学结果（图1a），该父母已经决定采取姑息治疗。临床团队认为pES结果有助于在咨询中告知25%的复发风险，并帮助父母进行植入前基因检测（PGT），从而得到一个健康的孩子。这对父母在后来的一次生育中再次遇到了相似的情况，并接受了针对性的产前诊断测试，并在这个胎儿中检测到了相同的NMNAT2变异。功能研究证实，这些变异损害了NMNAT2的功能，并且与胎儿运动不能变形序列的相关。案例2．妊娠23.2/7周，超声发现巨脑畸形、神经元迁移异常、眼球增大、颏软组织增厚、生殖器模糊pES在AKT1基因中检测到了与Proteus综合征（OMIM）相关的致病性变异。基于Proteus综合征的严重预后（图1b），父母决定进行围产期姑息治疗。孕35周，胎儿头围大于平均值以上2个标准差。由于担心头部可能持续过度生长并可能导致产妇在分娩过程中发病，她的分娩时间从妊娠37周改为35周，以降低产妇发病的风险。最终通过低横切口的简单剖宫产方式分娩一女婴。婴儿出生后接受了全身MRI检查，以筛查是否存在Proteus综合征相关的其他过度生长。患儿的诊断结果和姑息治疗最大限度地缩短了住院时间。她后来因出现癫痫发作需要多重用药，包括靶向AKT1生化途径的mTOR抑制剂西罗莫司。不幸的是，她在6个月时死于呼吸衰竭。由于Proteus综合征的散发性质，父母被告知未来怀孕的复发风险可以忽略不计。案例3．妊娠25.2/7周，超声提示关节弯曲和关节积液这对父母之前生育过一名患有关节挛缩症的女婴，她在出生时便死亡，之后通过胎儿运动障碍相关的多基因panel检测也没有得到诊断，因此pES被认为是对本次妊娠胎儿进行诊断的最佳检测方法。孕妇在进行pES后不久便分娩了，但婴儿在结果公布前就已死亡。通过pES，在先天性肌病相关的SCN4A基因中检测到复合杂合致病性变异。该结果证实了25%的复发风险以及前一个孩子的诊断。据我们所知，这对父母正在考虑PGT以防止再次生育患儿。案例4．妊娠18.0/7周，超声检出鼻发育不良、小下颌畸形、胼胝体发育不全以及骨盆扩张，妊娠11.3/7周检出囊性水瘤由于胎儿畸形涉及范围广（图1c），并且通过pES在KANSL1基因中检测到与kolendeVries综合征（KdVS；OMIM）诊断一致的新的致病性变异。因此pES被建议用于指导父母关于新生儿管理的选择决策。这对父母在接受基因诊断后选择了全面干预。患儿出生后，由于已知的癫痫发作风险和与KdVS相关的喂养问题，婴儿接受了筛查性脑电图（EEG）和早期放置胃造口管。后来他出现了严重的呼吸窘迫，并在6周后接受了气管切开术。他出生后的X光片显示，除了严重发育不良的鼻子外，还有骨骺点状钙化，与点状软骨发育不良（CDP）一致。因此，对他的ES数据进行了重新分析，并进行了多基因缺失/重复检测，但都没有找到CDP相关的变异。CDP是否表现为KdVS未识别的表型或者是否存在导致该表型的另一病因目前仍不清楚。案例5．孕21.1/7周，超声结果显示：小眼畸形、小颌畸形、漏斗胸、马蹄肾、左心发育不良综合征、羊水过多pES被推荐用于指导父母在多种先天性异常情况下是否针对左心发育不良综合征进行新生儿手术干预，但由于难以获得母体DNA样本，母亲的测序结果在婴儿出生后18天才能获得。通过pES，在胎儿中检测到了与歌舞伎综合征（OMIM）诊断一致的KMT2D变异，由于母亲结果未出，暂假定该变异为新发变异。这位母亲接受pES结果后，选择了全面的新生儿干预。由于与歌舞伎综合征相关的免疫缺陷的风险，在婴儿出生3周时进行了免疫学评估，显示淋巴细胞减少。18个月时，他出现低丙种球蛋白血症，需要静脉注射免疫球蛋白。该诊断改善了关于该婴儿的长期医疗和发育预后的咨询，以告知将来的医疗管理决策，以及关于假定的新发变异可能的低复发风险的咨询。案例6．妊娠/7周，超声检查发现关节弯曲、肌肉缺损、嵴柱侧凸、小颌畸形、额部隆起、软组织水肿、室间隔缺损和羊水过多由于产前超声结果的异常（图1d），父母被告知他们的孩子可能需要宫外分娩期治疗(EXIT)分娩和延长住院时间。因此，建议使用pES来指导家长决策。pES在NEB基因中检测到与杆状体肌病2型（OMIM）相符的复合杂合致病变异。在收到pES结果后，产前护理小组建议不要进行EXIT分娩，因为这种情况的长期预后很差，而且与EXIT分娩相关的产妇并发症的风险也会增加。最终护理团队和这位母亲选择了剖腹产，试图在仍有胎盘支持的情况下对婴儿进行插管。他们还将这对父母介绍给了一个围产期姑息治疗团队。考虑到可能的呼吸窘迫和终身需要机械通气，父母要求插管并在分娩后尝试机械通气，但拒绝胸外按压和气管造口术。分娩和插管都很成功，但婴儿最终仍然只能依赖呼吸机。该诊断结果还提示有25%的复发风险可能。案例7．妊娠16.2/7周，超声发现短肢、小颌、钟形胸、水肿和左心发育不全综合征由于超声结果发现了复杂心脏缺陷和由钟形胸部引起的肺发育不全，提示预后较差，因此父母寻求基因诊断以告知他们的产前和新生儿决策。pES在与骨胳发育不良相关的COL2A1基因中检测到一个新的致病变异。虽然已知COL2A1与多种类型的骨胳发育不良有关，但以前尚未报道过与心脏缺陷有关。因此，尚不确定该病例是否拓展了COL2A1相关骨胳发育不良的表型谱，亦或者是心脏缺陷有另外的病因。产前基因诊断支持了进行姑息治疗的决定，并由于该变异是新发变异，给出了低复发风险的临床咨询。pES还鉴定了PIEZO1基因的两个变异，该基因可引起常染色体显性铁超载、脾肿大和胆结石（OMIM）和常染色体隐性淋巴水肿（OMIM）。在此过程中，父亲陈述了脾肿大的个人史和胆结石的家族史，所以他被告知很可能患有常染色体显性遗传性PIEZO1相关疾病，这种疾病有50%的复发风险。案例8．妊娠/7周，超声检出积水、短鼻骨、轻度脑室扩张、盆腔扩张，妊娠/7周检出囊性水瘤胎儿死亡后进行了pES并发现了与努南综合征（OMIM）相符的PTPN11致病变异，遗传自母亲。这位母亲被转诊到RASopathy特异性遗传学诊所，在那里她被发现有身材矮小、二尖瓣反流和出血倾向，包括容易瘀伤、经期过重、牙龈出血和手术后的大量出血。医生建议她继续随访，并告知由于肥厚型心肌病风险增加，需定期做超声心动图检查以及血小板异常相关的血液学筛查。这一诊断也提示了50%复发风险，提拱了准确的咨询，这对父母表示在后续生育过程中可能会选择PGT。案例9．孕/7周，超声检出严重小颌畸形、面中部发育不良、短肋、肺发育不良、羊水过多，孕13周检出囊性水瘤由于胎儿严重的小颌畸形（图1f），可能需要EXIT分娩以创建气道，增加产妇发病的风险，pES被推荐用于指导分娩计划。患者拒绝仅为基因检测而进行羊穿，所以在妊娠36周时，她由于羊水过多，需要羊穿减少羊水，pES才执行，因此pES结果不可用于分娩计划。由于严重的胎儿小颌畸形（妊娠34周时下颌指数低于第5百分位）和舌下垂，她通过EXIT气管切开术分娩。患儿出生2岁后仍然依赖气管切开术的机械通气。pES结果在分娩后17天报告，在ALPL中鉴定了一种遗传自父亲的可能致病性变异，该变异被认为与迟发型常染色体显性遗传的低磷酸血症（HPP；OMIM）一致。患儿的骨矿化非常差，碱性磷酸酶活性低，维生素B6升高，所以她接受了HPP靶向药物asfotasealfa治疗。这一结果也使得父亲得到了诊断，并对HPP50%的复发风险进行了知情咨询。结论pES结果对临床管理有重要影响，如果将检测推迟到出生后，则其中的一些临床手段将不可能执行。为了使临床效用最大化，如果仅影像学检查结果不足以指导父母决策，或产后检测不可行，则在有多种护理选择的情况下，应优先考虑pES。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇