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从医35年，医院.省心血管病研究所内科二级主任医师...
心房颤动(房颤)是老年人最常见的心律失常,可使缺血性中风的风险增加4-5倍，卒中的发生在所有年龄段为15％，80岁以上可达30％。虽然亚洲房颤的发病率比欧美国家低,但随年龄的增加，中国房颤患病率亦不断增加。在全国18个医院病例对照研究中,胡大一等人发现在中国房颤使的脑卒中患病率可达24.8％。弗雷明汉的研究显示,非瓣膜性心房纤颤(NVAF)患者患卒中的风险是同龄无房颤者的5.6-7.1倍。因此,早期抗凝治疗对减少心脑血管不良事件的发生率至关重要。
房颤患者动脉血栓栓塞和缺血性中风的一级预防包括阿司匹林和华法林的治疗，已有证据表明，与安慰剂相比华法林使房颤患者中风相对风险减少86％，阿司匹林减少20％。临床医生在开始抗凝治疗前，需对病人进行栓塞/卒中与出血风险评估。CHA2DS2-VASc评分是一项有用的临床工具，可以帮助临床医生评估患者的卒中风险。CHA2DS2-VASc评分指标包括:充血性心力衰竭、高血压、65-74岁、糖尿病、心血管疾病或女性各1分；中风/血栓栓塞史或≥75岁各2分。CHA2DS2-VASc：0=低风险；1=中间风险；高风险≥2。年美国心脏协会/美国心脏病学会(ACC)房颤指南建议：对于高风险患者NVAF(CHA2DS2-VASc得分2),口服抗凝疗法是最强的(类Ⅰ)的建议。
华法林是全世界最常用的口服抗凝剂之一，临床医生已观察到华法林剂量的维持、安全性和有效性受到许多因素的影响，尤其是细胞色素Pc9酶(CYP2C9主要灭活华法林的酶)和维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1，华法林的作用靶点)。VKORC1-GA基因变异导致VKOR转录下降50％，从而增加病人对华法林的敏感度。与中国相比，西方国家的房颤患者可接受较高剂量的抗凝药物。中国人华法林使用剂量普遍较低可能与中国人群以VKORC1–的AA基因型为主相关。我们之前的研究表明,高危老年NVAF患者更多的选用阿司匹林而非华法林，医生没有选择华法林的原因包括年龄,伴随着其他疾病,复杂的药物、肝或肾功能障碍,缺乏认识和担心出血并发症。
有必要寻找一些方法来改善中国NVAF患者抗凝治疗使用率低的现状。长期以来，中药一直用于临床治疗心血管疾病，与西药相比，中药普遍具有副作用少的优势。根据中医理论，气虚血瘀是脑缺血性卒中或冠心病患者最常见的症状。中药可通过调节阴阳平衡发挥疗效从而预防血栓的形成。中医治疗是将病人作为一个整体，不仅专注于单一疾病，因此，脑心同治就是基于中医这个理论。补阳还五汤是一种在心脑血管疾病中治疗气虚血瘀症有效的代表方。脑心通胶囊（NXT）是由补阳还五汤+天蝎座和水蛭的复合制剂，并由中国食品药品监督管理局批准的中药,NXT不仅被广泛用于治疗中风，也已被应用于冠心病的治疗。综上，我们通过结合西医治疗现状与中医治疗理论，推测NXT联合阿司匹林也许可以为中国不能耐受华法林的老年NVAF患者提供新的治疗思路。
本研究的目的是比较NXT联合阿司匹林（联合组）与调整剂量的华法林在携带VKORClAA基因型老年NVAF患者治疗中的作用。
研究对象
入选标准：性别不限，于.08-.03就诊省立临床医学院心内科；≥65岁的CHA2DS2-VASc≥2分NVAF患者;患者VKORC1基因型为AA型即对华法林敏感的患者；入选患者均签署知情同意书并能配合临床随访观察。
排除标准：不同意入选或不同意随访者；可逆性原因引起的房颤，包括：急性心肌梗死、急性心肌炎、未经治疗的甲状腺机能亢进以及由于电生理检查、血管造影、起搏器手术引起的房颤、近期心胸手术史等，经治疗后房颤未再出现；陈旧性心肌梗死患者；风湿性心脏瓣膜病，经超声心动图证实；心腔内有血栓；收缩压或舒张压≥／mmHg(1mmHg=0.kPa)，但血压控制后可入选；心功能IV级的患者；感染性心内膜炎；持续性房颤经药物或电复律后没有复发；心脏外因素:①患有恶性肿瘤；②既往有脑卒中和短暂性脑缺血发作的患者；③6个月内有颅内出血、消化道、泌尿生殖系统的出血；④华法林和阿司匹林过敏；⑤严重的肝、肾疾病；转氨酶超过参考值3倍以上；⑥其他栓塞性疾病，需服用华法林；⑦需长期服用非甾体类抗炎药或服用VitK等影响INR的药物；⑧需使用试验药物以外的抗血小板、抗凝药物及溶栓药物；⑨确诊或可疑的血液系统疾病(轻、中度贫血除外)；⑩血小板缺乏症，血小板*／L；⑩肝阳上抗。
研究方法
药物：华法林：进口，3mg/片，芬兰奥立安集团立安药厂生产，批准文号H，产品批号。阿司匹林肠溶片（拜阿司匹灵）：mg/片，德国拜耳医药保健有限公司生产，进口药品注册证号H，批准文号：国药准字J，产品批号BJ。脑心通胶囊：0.4g/粒，陕西咸阳步长制药有限公司生产，国药准字Z，批号611。
PCR-RFLP方法检测VKORC1基因多态性：VKORC1基因酶切产物有两个片段相差46bp,因而采用具有高分辨能力的低熔点琼脂糖凝胶电泳。如果3％低熔点琼脂糖凝胶电泳仅显示bp一条带，则该个体为VKORC1突变型纯合子AA;如果显示bp、bp和bp三条带，则该个体为VKORC1突变型杂合子GA;如果显示bp和bp两条带，则该个体为VKORC1野生型GG（图1）。并选取所分型的样本进行直接测序验证（图2）。
图1VKORC1-基因型电泳结果
注：M：Marker；3、4为GG型；5、7为GA型；2、6、8、9为AA型；
GG型
GA型
AA型
图2VKORC1-基因型直接测序结果
样本数的估计
基于华法林相对中风的风险降低了86％，非劣效性界值定为15％，证明两种药物真正差异的双侧的95％置信区间，根据公式计算:
，每组至少需要66名患者。
试验流程图
剔除基因型为VKORC1野生型即GG型和杂合型GA患者，例纯合突变型AA型患者按计算器产生的随机号分成2组，记录两组患者的姓名、年龄、联系方式、吸烟史、是否有基础病如高血压、糖尿病、冠心病等，保证两组用药前的平衡。华法林组以进口华法林初始剂量1.5mg调整INR在2-3，阿司匹林联合脑心通组以阿司匹林mg/d+脑心通1.6g/次，3次/天的方式服药，嘱出院后至少继续用药1年。华法林每晚服用一次，用药前常规测定INR，用药开始头1周，服药3-7天时须密切监测INR1次/1-2日；达到目标值（控制INR2-3）后，按1-2次/周进行监测，稳定后可以延长至1-2次/月。
随访内容及指标：通过查阅病历、门诊及电话随访,随访内容主要为1年内慢性NVAF抗栓治疗情况；主要随访指标：一般情况、AF病因、AF发病时间、心功能评估、CHA2DS2-VASc评分、服药后情况等。相关指标说明如下：（1）CHA2DS2-VASc评分系统：根据年欧洲心脏病学会（ESC）AF治疗指南建议，卒中、TIA、其他部位栓塞病史、年龄≥75岁等记为2分，高血压、糖尿病、心力衰竭、年龄65-74岁、女性、血管疾病等记为1分。该指南对各危险因素进行量化，其中CHA2DS2-VASc≥2分须口服华法林抗凝。（2）心功能评估采用NYHA分级：NYHAI级——患者患有心脏病，但活动量不受限制，平时一般活动不引起疲乏、心悸呼吸困难或心绞痛；NYHAⅡ级——心脏病患者的体力活动轻度受限。休息时无自觉症状，日常一般活动可出现疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛；NYHAⅢ级——体力活动明显受限。休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上述症状。(3)吸烟指连续半年每天一支或一支以上。（4）高血压的标准：未治疗前非同日3次测量，收缩压≥mmHg和(或)舒张压≥9OmmHg者；或者血压/90mmHg，但正在服用降压药者。⑸糖尿病的标准为空腹血糖水平≥7mmol/L或口服葡萄糖负荷（75g）2小时后血糖水平≥11.1mmol/L和/或正在用糖尿病药物(胰岛素或口服降糖药物)；⑹高胆固醇血症标准为总胆固醇(TC)5.18mmol/L(mg/dL)。⑺临床事件评价标准：缺血性脑卒中包含脑梗死、短暂性脑缺血（TIA）以及经CT或MRI证实的无症状脑梗死。出血事件：包括脑出血、胃肠道、肾脏、皮肤黏膜等出血。出血程度分级：①严重出血：为致命或可能致命的出血，须输血或手术治疗，如鼻血或外伤出血不止，没有特别原因皮肤大面积变黑或出现瘀斑，脑出血、腹腔出血、死亡等。②轻微出血：包括隐性胃肠道出血、咯血、肉眼血尿、皮下淤血、失血导致的贫血、中等程度的慢性失血。全因死亡：任何原因导致的死亡。
2.5统计学方法
用SPSS16.0软件进行统计分析。正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验，计量资料方差齐性检验采用Levene检验，方差齐则对样本资料采用单因素方差分析；计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法(理论频数＜5)。检验显著性水平为0.05，均为双侧检验。
结果
1.两组患者基本临床资料比较：见表1，例NVAF患者入选，华法林组76例，联合组75例。其中男94例，女57例，男:女为1.65:1；年龄67-88岁，平均年龄79.05±4.11岁。
表1两组患者基本临床资料比较
2.两组患者临床事件的比较：如表1所示，⑴栓塞事件：全部患者发生缺血性脑卒中事件共5例，占总数的3.3％，其中华法林组1例，阿司匹林联合脑心通组4例(χ2=1.，P=0.）差别没有统计学意义。⑵出血事件：华法林组出血共9例，严重出血6例，其中4例为脑出血，2例为消化道大出血；4例脑出血患者中1例因自行更换不同药厂生产的华法林，出血时INR3.5；1例因头痛自行服用芬必得，出血时INR4；1例自行调整降压药造成血压升高，出血时INR3.8；1例情绪波动导致血压升高，出血时INR3；以上4例脑出血发生时INR均不高。消化道出血患者1例由于胆囊手术时停用华法林，术后出血，出血时INR3.68；另外1例原因不明。华法林组轻微出血3例，其中1例牙龈出血，1例泌尿道出血,1例皮肤出现小淤点。阿司匹林联合脑心通组出血共4例，没有严重出血，轻微出血4例，其中2例粪便隐血阳性，2例泌尿道出血；两组患者总出血率、轻微出血发生率差别没有统计学意义（P＞0.05），其中严重出血率差别有统计学差异（P0.05）。与华法林对比，阿司匹林联合脑心通使严重出血相对危险下降7.9％(0R=0.，95％CI0.-0.，P=0.）。⑶全因死亡：华法林组5例死亡中包括脑出血2例，胃出血1例，心力衰竭1例，肺部感染1例，其年死亡率6.6％；联合组8例死亡中包括缺血性脑卒中2例，心力衰竭3例，不明原因2例，肿瘤1例，其年死亡率10.7％。两组间全因死亡率无统计学差异（χ2=0.，P=0.）。
讨论
华法林可有效降低NVAF患者卒中风险。然而,接受华法林治疗中有三分之一患者华法林的代谢完全不同于我们的预期。研究表明,华法林差异反应相当程度上取决于病人CYP2C9和VKORC1基因变异。7年FDA批准更新华法林(香豆素)处方信息提示，遗传信息可以帮助改善患者个体化抗凝药物初始剂量的估计。
VKORC1(VKOR复合体亚基1)基因位于16号染色体短臂p11.2编码VKOR酶，在白人和亚裔人VKORC1的启动子区域内多态性尤其是腺嘌呤鸟嘌呤转换位置-(-GA,rs)的变异与降低华法林剂量相关。在一项1，例患者研究中，CYP2C9和VKORC1基因型敏感和高度敏感的反应者，在90天的治疗中有过度抗凝的比例明显升高(平均2.2％，四分位范围0-20.2；8.4％；0-25.8；18.3％和0-32.6，P0.)，并增加了华法林致出血的风险(敏感反应者的风险比为1.31，95％可信区间1.05-1.64,P=0.；高度敏感者的风险比为2.66，95％CI：1.69-4.19,P0.)。在我们的研究中，所有携带VKORC1-AA基因型病人均属于华法林高度敏感，这可能解释了为什么华法林组出血事件较多。
此外，由于依从性差、认知减退、合并疾病多、需要多种药物联合治疗等众多因素，老年高危NVAF患者使用华法林将面临更多出血的风险，。
由于上述原因，中国AF患者华法林的应用正面临着挑战。中国QUEST(QualityEvaluationofStrokeCareandTreatment)注册研究显示，只有10％的房颤合并卒中患者口服抗凝药用达12个月，也有研究证实中国NVAF患者华法林应用明显不足。
为了克服华法林治疗窗窄等多种缺点，有人试图用氯吡格雷+阿司匹林替代华法林，但氯吡格雷+阿司匹林与口服抗凝治疗心房颤动比较的随机对照试验(ACTIVE试验)事后分析示，对于具有卒中高危因素的心房纤颤患者，尤其是已接受口服抗凝药物治疗者而言，口服抗凝药物治疗对血管事件的预防效果优于氯吡格雷加阿司匹林。其原因之一与氯吡格雷是前体药，需在肝脏由几个细胞色素P酶，包括CYP2C19，将其转化为有活性的代谢产物从而发挥治疗作用。然而，研究发现CYP2C19*2(c.gA；rs)和CYP2C19*3(c.gA;rs)是失活等位基因，携带有2个失活等位基因称为慢代谢者，携带有1个失活等位基因称为中间代谢者。大多数CYP2C19功能减退的慢代谢者体内氯吡格雷活性代谢产物减少致其抗血小板效应降低。荟萃分析显示，与西方人群比，亚洲携带功能减退的CYP2C19基因型患者的临床不良事件的风险更高。
近年来，几种新型非维生素K类口服抗凝血剂(NOACs)的涌现,给予人们新的希望。虽然这些NOACs被认为是安全有效的,但其成本太高，在我国大规模推广仍存在相当的困难。
阿司匹林在中国老年人应用广泛，而华法林应用依从性差。有研究显示NXT联合阿司匹林不仅安全有效抑制血小板的活性，而且不会增加胃肠道出血。另些研究表明NXT对气虚血瘀卒中患者是安全有效的，可以防治培养的皮质神经元皮层神经元低氧诱导细胞凋亡。我们的动物实验结果表明双联抗血小板药物与NXT联合能通过抑制血小板聚集、调节促炎因子与抗炎因子以及ET-1与eNOS的平衡，显著减少冠脉微栓塞（CME）模型大鼠的CME％和心肌细胞凋亡率，而且有利于维持凝血/抗凝间的平衡，从而减少双联抗栓致出血的副作用。此外,VKORC1基因不影响阿司匹林或NXT的效果.
虽然是随机对照研究,但我们研究的样本相对较少，随访时间也只有12个月，不能提供远期终点事件的数据，需要更长时间的随访研究。另外，我们没有采用盲法，可能对实验的结果有一定的影响。
总结：一年随访期内，在预防脑卒中和全因死亡的终点事件方面，脑心通联合阿司匹林可达到调整剂量华法林治疗相似的效果，但联合治疗可降低严重出血的发生。因此，脑心通联合阿司匹林可做为不能耐受华法林的老年NVAF患者预防缺血性中风的一种替代治疗。当然，我们的发现仍有待于大规模临床研究证实。
作者：王欢周小凯郑丽樊吴小盈陈慧
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