病理性心脏肥大是心力衰竭的主要原因之一，发病机制高度复杂。E3连接酶TRIM16已被认为是控制细胞存活、免疫反应和氧化应激的关键调节剂。然而，Trim16在心脏肥大中的作用尚不清楚。
年4月19日，武汉大学*良，中南大学蔡医院陈少泽共同通讯在CirculationResearch（IF=17）在线发表题为“TheE3LigaseTRIM16IsaKeySuppressorofPathologicalCardiacHypertrophy”的研究论文，该研究发现Trim16表达与人和小鼠肥大相关的心力衰竭密切相关。功能研究和无偏转录组学分析表明，Trim16缺乏在体外和横向主动脉缩窄诱导的心脏肥大小鼠模型中显著加剧了心肌细胞增大，而Trim16过表达减弱了心脏肥大和重塑。从机制上讲，Prdx1(peroxiredoxin1)是心脏肥大中Trim16的重要靶标。该研究发现Trim16与Prdx1相互作用并抑制其磷酸化，导致其下游Nrf2通路的增强，从而阻断心脏肥大。Trim16阻断的Prdx1磷酸化很大程度上取决于Trim16和Src之间的直接相互作用以及由此产生的Src泛素化降解。值得注意的是，Prdx1敲低在很大程度上消除了Trim16过表达的抗肥大作用。
总之，该研究提供了支持Trim16作为病理性心脏肥大的新型抑制剂的第一个证据，并表明靶向Trim16-Prdx1轴代表了一种有前途的肥厚相关心力衰竭的治疗策略。
心脏肥大是心肌对由各种额外疾病和疾病引起的机械性工作负荷增加的适应性反应。代偿性心肌肥大在心血管疾病早期有助于增加心脏功能，而持续性病理性心肌肥大逐渐发展为失代偿，导致不可逆的心力衰竭和猝死。心肌肥大的发病机制极其复杂，包括蛋白质合成、细胞体积、收缩功能、胶原合成和纤维化的广泛变化。机械拉伸、氧化应激和炎症是这些细胞功能障碍的基本分子机制。尽管有许多先前的研究，但尚未批准用于心脏肥大的有效药理学干预措施。因此，发现针对心肌肥大的特异性调控靶点将为该病的治疗提供新的治疗策略。
TRIM（含三部分基序的蛋白质）家族成员是保守的含RBCC（RINGB盒卷曲螺旋）结构域的因子，其特征是由三个结构域（三部分基序）形成的三重基序结构——锌指结构域（环指），一个或两个B盒和一个卷曲螺旋结构域。值得注意的是，TRIM家族与多种心脏和病理过程有关，例如心脏发育、蛋白质降解、自噬调节和心肌病。TRIM的这些心脏调节功能主要取决于它们的RING结构域。有趣的是，还有另一个没有RING结构域的TRIM亚家族，如Trim16（含有三部分基序的蛋白质16）。这些亚家族成员在心脏肥大中的作用仍然很大程度上未知。
文章模式图（图源自CirculationResearch）
先前对Trim16的研究表明其在细胞分化、先天免疫反应和肿瘤发生中具有多种功能。Trim16最初被鉴定为具有转录活性的EBBP（雌激素反应性B盒蛋白）。进一步的报道确定了其在白细胞介素1β分泌和视*酸受体β2转录调节中的功能。此外，Trim16可以通过卷曲螺旋结构域与多种底物相互作用并调节，包括galectin-3和其他TRIM家族成员。越来越多的研究证实了上述病理过程在调节心脏肥大中的作用。因此，Trim16可能密切参与心脏肥大。
在这里，该研究提供了支持Trim16在病理性心脏肥大中的抗肥大活性的第一个证据。该研究发现Trim16通过直接与Src结合并促进其K48型泛素化降解，显著抑制了心脏肥大的发展，从而降低了Prdx1（过氧化还原蛋白1）的酪氨酸磷酸化并改善了心肌细胞的氧化应激。
总之，该研究提供了支持Trim16作为病理性心脏肥大的新型抑制剂的第一个证据，并表明靶向Trim16-Prdx1轴代表了一种有前途的肥厚相关心力衰竭的治疗策略。
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