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视觉中国文
氨基观察
以大卷特卷闻名的PD-1，到底还有没有未来？答案是肯定的。
因为PD-1代表的是最初的希望，也是最远的未来。目前药企扎堆的肿瘤免疫治疗，只是PD-1靶点一体两面中，更容易攀登的一面；而PD-1靶点的另一面，则是治疗自身免疫疾病。
与肿瘤免疫治疗相比，这一面更加险峻，近0年来尚无人成功登顶。
但如今，内卷压力之下，礼来、默沙东等海外药企开始行动起来，寻找PD-1另一个有可能的明天——研发用于自身免疫治疗的PD-1激动剂。
肿瘤向来是药企必争之地，而自身免疫性疾病作为全球仅次于肿瘤的第二大用药市场，同样蕴藏着巨大机会。曾经制霸全球的“药王”修美乐，就出自于此。
那么，逆PD-1抑制剂之道而行的PD-1激动剂，能给PD-1写出一个新未来吗？
自身免疫性疾病与肿瘤，PD-1的一体两面
对于肿瘤界来说，PD-1号称是百年一遇的靶点。
然而，除了对付肿瘤，PD-1还有治疗自身免疫疾病的潜力。PD-1的想象空间或许比我们想的要大得多。
所谓自身免疫疾病，是指类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等疾病。简单来说，这类疾病是因为自身的免疫系统过于强大，在杀伤外来病原体的同时也会杀伤自身组织。
那么，治疗肿瘤的PD-1又是如何对自身免疫性疾病也能发挥作用的呢？
这还要从PD-1靶点作用谈起，我们知道PD-1会抑制免疫系统卫士T细胞的功能和增殖，防止免疫系统作用过于强大杀伤人体。
而PD-1抑制剂的作用是为免疫系统“松刹车”，让免疫系统活力开到最大，以此杀伤癌细胞。
但这样带来的副作用就是自身组织也会被杀伤。实际上在PD-1抑制剂的使用过程中，也已经发现会出现一些免疫相关的副作用。
在一项对于小鼠的临床试验中也发现，敲除PD-1会使得小鼠出现各种自身免疫症状，包括自身免疫性心肌病和狼疮样疾病等。
从这里不难发现，PD-1就像一把双刃剑，一面是抑制PD-1带来免疫增强，可以治疗癌症；另一面是激活PD-1带来免疫抑制，可以应用于自身免疫性疾病。这也是PD-1用于治疗自身免疫疾病的原理。
事实上，用PD-1来治疗自身免疫疾病这个思路，早在0年前就有药企付诸行动。
年，荷兰制药公司Organnon开启一项研发PD-1抗体的计划，他们的目标便是开发PD-1激动剂用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。
然而研发结果却是“南辕北辙”。Organnon虽然没能筛选出合适的PD-1激动剂，但却意外获得了一款PD-1抑制剂，这便是如今鼎鼎有名的PD-1抑制剂O药的前身。自此之后PD-1抑制剂开启肿瘤免疫治疗新时代的故事，已无需多加赘述。
不过，与PD-1抑制剂大火相反，PD-1激动剂对于自身免疫治疗药物的需求却至今都未得到满足。
人迹罕至的蓝海，入局者开始增多
放眼全球，针对于自身免疫性疾病的PD-1药物开发入局者并不多。
目前，入局PD-1激动剂的主要有两类公司。
一类是跨国制药巨头，如礼来、默沙东、百时美施贵宝、强生，它们已经在PD-1激动剂的研发上投入了不少时间和金钱，不过暂时仍没有取得突破。
其中，进度最快的是礼来的PD-1激动剂LY，其针对类风湿性关节炎患者的临床研究已进入到Ⅱ期。
不过，今年二月，因为肝*性礼来停止了LY对银屑病的临床Ⅰ期研究，这给PD-1激动剂未来增添了一份不确定。
除了礼来，其他几家大药企的PD-1激动剂都还处于临床Ⅰ期，距离公布成绩还有较远的一段时间。
其中，百时美施贵宝子公司新基的PD-1激动剂CC-，虽然早在年就完成了临床Ⅰ期研究，但此后项目便没了进展。如此看来，PD-1激动剂研发不算顺利。
默沙东的PD-1激动剂则是通过并购而来。去年月默沙东斥资18.5亿美元收购Pandion，获得了两款PD-1激动剂。一款是全身性PD-抑制剂PT67，另一款则是局部PD-1激动剂PT，前者具有水溶稳定性，可以全身给药，后者则可以局部给药。
这两款PD-1激动剂均已在动物模型中获得了不错的临床前结果，正在计划向FDA提交新药临床试验申请。
另一类押注PD-1激动剂的则是小型生物技术创新公司。
为了避免与巨头在PD-1抑制剂领域硬刚，它们选择从PD-1激动剂下手，另辟蹊径。
进度最快的PD-1激动剂是ANAPTYSBIO公司的Rosnilimab，目前该药物已经启动了一项随治疗中度至重度斑秃的期试验，预计03年上半年获得临床结果。
国内方面，则少有药企布局PD-1激动剂的，基本仍扎堆开发PD-1抑制剂。
那么问题来了，为什么PD-1抑制剂内卷成红海，PD-1激动剂的入局者却寥寥无几呢？答案或许在于，后者的研发难度和风险比前者要高得多。
首先，在激活免疫检查点这条道路上，并没有太多的成功经验可以借鉴。目前，通过激活免疫检查点治疗自身免疫性疾病的药物，只有百时美施贵宝的CTLA-4激动剂阿巴西普获批上市，其他的免疫检查点激动剂多以失败告终；
其次，在激活免疫检查点治疗自身免疫性疾病这方面，还有许多问题没有找到答案。比如，疾病处于不同状态时，PD-1激动剂对疾病的影响不同。
在许多自身免疫疾病的案例中，可能需要在疾病发作前进行免疫治疗，而如何提前发现自身免疫性疾病患者就是一个考验。
另外，PD-1激动剂的潜在的脱靶效应带来的副作用也值得